Meningocele lateral, Síndrome del ..., (Lateral meningocele syndrome) - Gen NOTCH3

El síndrome del meningocele lateral es un proceso que afecta el sistema nervioso, los huesos y los músculos, y otros sistemas del organismo. Este síndrome se caracteriza por la presencia de anomalías conocidas como meningoceles laterales, que consisten en protuberancias de las meninges a través de las vértebras. Las protuberancias son más frecuentes y suelen ser de mayor tamaño en la columna lumbar.

 

Los meningoceles asociados con este proceso pueden dañar los nervios que salen desde la columna hasta el resto del organismo. El daño a los nervios que controlan la función de la vejiga (vejiga neurogénica), hace que los individuos afectados padezcan una dificultad progresiva para controlar el flujo de orina. También se puede producir parestesia, rigidez y debilidad progresiva en las piernas, y dolor de espalda. Además, en este proceso se produce con frecuencia un  retraso en el desarrollo de las habilidades motoras en la infancia, tales como sentarse y gatear. Generalmente la inteligencia no se ve afectada. Otras características del síndrome de meningocele lateral pueden incluir hipotonía durante la infancia, disminución de la masa muscular e hiperextensibilidad de las articulaciones, que puede provocar dislocaciones y hernias. También son frecuentes las anomalías de la médula, incluyendo escoliosis, fusión de dos o más vértebras, y vértebras de forma inusual.

 

Las personas con síndrome de meningocele lateral suelen tener un patrón particular de rasgos faciales que pueden incluir cejas altas arqueadas, hipertelorismo, fisuras palpebrales hacia abajo y ptosis. Los individuos afectados pueden tener hipoplasia del tercio medio facial y malar, orejas de implantación baja, un surco nasolabial largo, un labio superior delgado, paladar hendido, micrognatia, pelo grueso y una línea de cabello bajo en la parte posterior del cuello. Otros signos y síntomas que pueden ocurrir en el síndrome de meningocele lateral incluyen una voz aguda y nasal, pérdida de la audición, anomalías cardíacas o del sistema genitourinario, falta de apetito, disfagia y reflujo gastroesofágico o GERD.

 

Este proceso puede ser debido a mutaciones en el gen NOTCH3 (notch 3), ubicado en el brazo corto del cromosoma 19 (19p13.12) y constituido por un total de 33 exones que codifican un receptor de 2.321 aminoácidos con un único dominio transmembrana. Este gen pertenece a la familia de los genes Notch, formada por cuatro miembros que juegan un papel importante durante el desarrollo, expresándose en distintos tipos de tejidos. Los productos de los genes Notch son receptores transmembrana vinculados a procesos de señalización y comunicación intercelular. El gen NOTCH3 codifica un receptor transmembrana con un dominio extracelular que contiene 34 repeticiones en tándem de un factor similar a los factores de crecimiento epidérmico (EGF: Epidermal Grow Factor). Ciertos ligandos, se unen al extremo extracelular de NOTCH3. Esta unión provoca la separación del extremo intracelular de la proteína NOTCH3, llamado el dominio intracelular NOTCH3, o NICD. El NICD accede al núcleo celular y ayuda a controlar la transcripción de otros genes. La proteína NOTCH3 juega un papel clave en la función y supervivencia de las células del músculo liso vascular, que son células musculares que rodean los vasos sanguíneos. Esta proteína se cree que es esencial para el mantenimiento de los vasos sanguíneos, incluyendo aquellos que suministran sangre al cerebro.

Se han identificado al menos seis mutaciones genéticas NOTCH3 en personas con el síndrome del meningocele lateral. Estas mutaciones se producen al final del gen en una región conocida como el exón 33, y dan lugar a una proteína NOTCH3 con un NICD anormalmente corto. La proteína acortada carece del segmento que normalmente provoca la ruptura del NICD después de que ha realizado su función en el núcleo celular y ya no es necesario. Como consecuencia, se prolonga la presencia de la NICD en la célula, y la proteína continúa afectando a la actividad de otros genes. Sin embargo, el resultado de esta actividad NICD prolongada y su conexión con las características del síndrome de meningocele lateral no se comprenden bien.

 

Este proceso se hereda con un patrón autosómico dominante, lo que significa que una copia del gen alterado en cada célula es suficiente para que el proceso se exprese. La mayoría de los casos son debidos a nuevas mutaciones en el gen y se producen en personas sin antecedentes de la enfermedad en su familia. De vez en cuando, una persona afectada hereda la mutación de un progenitor afectado.

 

Pruebas realizadas en IVAMI: en IVAMI realizamos la detección de mutaciones asociadas  con el síndrome del meningocele lateral, mediante la amplificación completa por PCR de los exones del gen NOTCH3, y su posterior secuenciación.

 

Muestras recomendadas: sangre extraída con EDTA para separación de leucocitos sanguíneos, o tarjeta impregnada con muestra de sangre desecada (IVAMI puede enviar por correo la tarjeta para depositar la muestra de sangre).