Fundus albipunctatus; Distrofia retiniana pigmentaria; Enfermedad de Lambert (Fundus albipunctatus) - Genes RDH5, RLBP1 y RPE65
Fundus albipunctatus, también conocido como enfermedad de Lamber o Distrofia Retiniana Pigmentaria, es una alteración ocular caracterizada por ceguera nocturna y la presencia de manchas blanquecinas-amarillas en la retina. Los individuos con fundus albipunctatus padecen ceguera nocturna desde una edad temprana. En particular, han retrasado la adaptación a la oscuridad, lo que significa que tienen problemas para adaptarse desde la luz brillante a condiciones de oscuridad. Con frecuencia, a los individuos afectados esta adaptación les lleva horas. Su visión en luz brillante suele ser normal.
En los individuos afectados, las manchas son especialmente abundantes cerca de la periferia de la retina y pueden variar en densidad y número. Por razones desconocidas, en algunas personas afectadas, las manchas se hacen más pequeñas o desaparecen con la edad, aunque la visión nocturna no mejora. Aunque el fundus albipunctatus generalmente no es una afección progresiva, algunos individuos afectados desarrollan otras alteraciones oculares, como distrofia macular con pérdida de conos, que pueden afectar la visión en condiciones de luz brillante.
Este proceso es debido principalmente a mutaciones en el gen RDH5 (retinol dehydrogenase 5), situado en el brazo largo del cromosoma 12 (12q13.2). El gen RDH5 codifica la enzima 11-cis retinol deshidrogenasa 5, necesaria para la visión normal, especialmente en condiciones de poca luz. Esta enzima se encuentra en el epitelio pigmentario retiniano (RPE), una capa de células que sostiene y nutre la retina. La 11-cis retinol deshidrogenasa 5 está involucrada en el ciclo visual, por el cual la luz que entra en el ojo se convierte en señales eléctricas que se interpretan como visión. Una fase del ciclo visual es el reciclaje de la molécula 11-cis retinal, una forma de vitamina A que se necesita para la conversión de la luz en señales eléctricas. La enzima retinol deshidrogenasa 5 convierte una molécula denominada 11-cis retinol en 11-cis retinal. En los fotorreceptores, la 11-cis retinal se combina con la proteína opsina para formar un pigmento fotosensible. Cuando la luz llega a este pigmento, 11-cis retinal se altera, formando otra molécula llamada trans-retinal. Esta conversión desencadena una serie de reacciones químicas que crean señales eléctricas. Es entonces cuando 11-cis retinol deshidrogenasa 5 ayuda a convertir todos los trans-retinal de nuevo a 11-cis retinal por lo que el ciclo visual puede comenzar de nuevo. Los ojos contienen dos tipos de fotorreceptores, bastones y conos. Los bastones son necesarios para la visión en condiciones de poca luz, mientras que los conos son necesarios para la visión en condiciones de luz brillante, incluyendo la visión del color. Los bastones utilizan principalmente 11-cis retinol deshidrogenasa 5 para generar 11-cis retinal. Los conos también utilizan 11-cis retinol deshidrogenasa 5, pero se cree que tienen vías adicionales para producir 11-cis retinal.
Se ha descrito al menos 48 mutaciones en el gen RDH5 responsables del desarrollo de fundus albipunctatus. Se cree que las mutaciones del gen RDH5 reducen o eliminan la función de la enzima 11-cis retinol deshidrogenasa 5, lo que da lugar a una deficiencia de 11-cis retinal. Sin esta molécula en los fotorreceptores, las señales eléctricas para la visión no se estimulan, y la visión se ve afectada. Debido a que los bastones dependen de la 11-cis retinol deshidrogenasa 5 para la producción 11-cis retinal, la visión en condiciones de poca luz se ve particularmente afectada por el deterioro de la función de esta enzima. Se cree que el deterioro de la 11-cis retinol deshidrogenasa 5 también provoca la acumulación de 11-cis retinol y otras moléculas relacionadas, formando las manchas características de fundus albipunctatus.
En casos raros, el fundus albipunctatus es debido a mutaciones en otros genes que desempeñan funciones en el ciclo visual. Además del gen RDH5, se han identificado mutaciones en los genes RLBP1 (retinaldehyde binding protein 1) y RPE65 (RPE65, retinoid isomerohydrolase), en personas con fundus albipunctatus.
El gen RLBP1 (retinaldehyde binding protein 1), situado en el brazo largo del cromosoma 15 (15q26.1), codifica una proteína hidrosoluble de 36 kD que lleva 11-cis-retinaldehído o 11-cis-retinal como ligandos fisiológicos. Esta proteína participa en la regeneración del 11-cis-retinol activo y del 11-cis-retinaldehido, a partir de los productos trans-retinal inactivos del fotociclo de rodopsina y en la síntesis de novo de estos retinoides de los precursores metabólicos 11-trans.
El gen RPE65 (RPE65, retinoid isomerohydrolase), situado en el brazo corto del cromosoma 1 (1p31.3), codifica una proteína que es esencial para la visión normal. La proteína RPE65 se produce en el epitelio pigmentario retiniano (RPE) y está involucrada en el ciclo visual. Cuando la luz alcanza los pigmentos fotosensibles en la retina, transforma la molécula 11-cis retinal, una forma de vitamina A, a trans-retinal. Esta conversión desencadena una serie de reacciones químicas que crean señales eléctricas. La proteína RPE65 ayuda a la conversión de trans-retinal en 11-cis retinal para que el ciclo visual pueda comenzar de nuevo.
Esta enfermedad se hereda con un patrón autosómico recesivo, lo que significa que ambas copias del gen en cada célula deben tener las mutaciones para que se exprese la alteración. Los padres de un individuo con una enfermedad autosómica recesiva tienen una copia del gen mutado, pero por lo general no muestran signos y síntomas de la enfermedad.
Pruebas realizadas en IVAMI: en IVAMI realizamos la detección de mutaciones asociadas con fundus albipunctatus, mediante la amplificación completa por PCR de los exones de los genes RDH5, RLBP1 y RPE65, respectivamente, y su posterior secuenciación.
Muestras recomendadas: sangre extraída con EDTA para separación de leucocitos sanguíneos, o tarjeta impregnada con muestra de sangre desecada (IVAMI puede enviar por correo la tarjeta para depositar la muestra de sangre).