Kabuki, Síndrome de …; Síndrome de Niikawa-Kuroki (Kabuki syndrome) - Genes KMT2D y KDM6A
El Síndrome de Kabuki, conocido como Síndrome de Niikawa-Kuroki, es un proceso genético que afecta a muchas partes del organismo. El nombre de este proceso viene de la semejanza de su aspecto facial característico al maquillaje escénico utilizado en el teatro tradicional japonés de Kabuki.
Los signos y síntomas asociados a este síndrome pueden incluir rasgos faciales distintivos que incluyen cejas arqueadas, pestañas largas, fisuras palpebrales largas y evertidas en los bordes exteriores y punta de la nariz plana y ancha; retraso del desarrollo y discapacidad intelectual; convulsiones; microcefalia; hipotonía; y nistagmus o estrabismo. Otras características adicionales del síndrome de Kabuki incluyen estatura baja y anomalías esqueléticas tales como escoliosis y problemas con las articulaciones de la cadera y las rodillas. Además, los individuos afectados pueden tener el paladar con una apertura anormal o ser alto y arqueado, y anomalías dentales. Las personas con síndrome de Kabuki también pueden tener huellas dactilares y yemas de los dedos con características inusuales. Otros problemas de salud descritos en algunas personas con síndrome de Kabuki incluyen anomalías cardiacas, infecciones frecuentes del oído, pérdida auditiva y pubertad precoz.
Este proceso es debido entre el 55 y 80 por ciento de los casos a mutaciones en el gen KMT2D (lysine methyltransferase 2D), situado en el brazo largo del cromosoma 12 (12q13.12), que codifica la enzima lisina metiltransferasa 2D que se encuentra en muchos órganos y tejidos del organismo. La lisina metiltransferasa 2D actúa como una histona metiltransferasa. Las histonas metiltransferasas son enzimas que modifican histonas, proteínas estructurales que enlazan al ADN y dan a los cromosomas su forma. Mediante el proceso de metilación, las histonas metiltransferasas regulan la actividad de ciertos genes. La lisina metiltransferasa 2D parece activar ciertos genes que son importantes para el desarrollo. Además, se cree que actúa como un supresor tumoral.
Se han identificado cientos de mutaciones en el gen KMT2D en personas con síndrome de Kabuki. Las mutaciones del gen KMT2D asociadas con el síndrome de Kabuki cambian aminoácidos en la enzima lisina metiltransferasa 2D, eliminan el material genético en la secuencia del gen KMT2D o provocan una señal de parada prematura que da lugar a una enzima anormalmente corta. Como consecuencia de estas mutaciones, la enzima no es funcional. La ausencia de lisina metiltransferasa 2D interrumpe su papel en la metilación de las histonas e inhibe la activación adecuada de ciertos genes en muchos de los órganos y tejidos del organismo. Aunque la lisina metiltransferasa 2D se cree que es un supresor tumoral, una pérdida de la función de esta enzima no parece aumentar el riesgo de cáncer en las personas con síndrome de Kabuki.
Entre el 2 y el 6 por ciento de los casos de síndrome de Kabuki son debidos a mutaciones en el gen KDM6A (lysine demethylase 6ª), situado en el brazo corto del cromosoma X (Xp11.3), que codifica la enzima desmetilasa 6A específica de lisina que se encuentra en muchos órganos y tejidos del organismo. La desmetilasa 6A específica de lisina actúa como una histona desmetilasa. Las histonas desmetilasas se enlazan al ADN y dan a los cromosomas su forma. Al eliminar un grupo metilo de las histonas, un proceso llamado desmetilación, las histonas desmetilasas regulan la actividad de ciertos genes. La desmetilasa 6A específica de lisina parece regular ciertos genes que son importantes para el desarrollo. También se cree que actúa como un supresor de tumores.
Se han identificado al menos 35 mutaciones en el gen KDM6A en personas con síndrome de Kabuki. La mayoría de las mutaciones del gen KDM6A asociadas con el síndrome de Kabuki eliminan el material genético en la secuencia del gen KDM6A o provocan una señal de parada prematura que da lugar a la síntesis de una enzima desmetilasa 6A específica de lisina anormalmente corta. Como consecuencia de estas mutaciones, la enzima no es funcional. La ausencia de enzima desmetilasa 6A específica de lisina funcional altera su papel en la desmetilación de las histonas e impide la regulación adecuada de ciertos genes en muchos de los órganos y tejidos del organismo. Aunque se cree que la desmetilasa 6A específica de lisina actúa como un supresor de tumores, una pérdida de la función de esta enzima no parece aumentar el riesgo de cáncer en las personas con síndrome de Kabuki.
En algunas personas con síndrome de Kabuki no se han identificado alteraciones genéticas del gen KMT2D o KDM6A. La causa del síndrome en estos individuos se desconoce.
Cuando el síndrome de Kabuki es debido a mutaciones en el gen KMT2D, se hereda con un patrón autosómico dominante, lo que significa que una copia del gen alterado en cada célula es suficiente para expresar la enfermedad. Cuando el síndrome de Kabuki es debido a mutaciones en el gen KDM6A, se hereda con un patrón dominante ligado al cromosoma X. El gen KDM6A se encuentra en el cromosoma X, que es uno de los dos cromosomas sexuales. En las mujeres, que tienen dos cromosomas X, una mutación en una de las dos copias del gen en cada célula es suficiente para expresar el proceso. En los varones, que tienen sólo un cromosoma X, una mutación en la única copia del gen en cada célula expresa la enfermedad. Una característica de la herencia ligada a X es que los padres no pueden transmitir rasgos ligados a X a sus hijos. No obstante, la mayoría de los casos de síndrome de Kabuki son debidos a una nueva mutación en uno de estos genes y se producen en personas sin antecedentes del síndrome en su familia. En algunos casos, se cree que una persona afectada heredó la mutación de un progenitor afectado.
Pruebas realizadas en IVAMI: en IVAMI realizamos la detección de mutaciones asociadas con el síndrome de Kabuki, mediante la amplificación completa por PCR de los exones de los genes KMT2D y KDM6A, respectivamente, y su posterior secuenciación.
Muestras recomendadas: sangre extraída con EDTA para separación de leucocitos sanguíneos, o tarjeta impregnada con muestra de sangre desecada (IVAMI puede enviar por correo la tarjeta para depositar la muestra de sangre).