Linfangioleiomiomatosis (Lymphangioleiomyomatosis) - Genes TSC1 y TSC2

La linfangioleiomiomatosis (LAM) es una enfermedad que afecta a los pulmones, los riñones y el sistema linfático. Esta enfermedad afecta casi exclusivamente a las mujeres y, con frecuencia, se presenta como una característica de un síndrome complejo hereditario conocido como  esclerosis tuberosa.

Los signos y síntomas de LAM se manifiestan con mayor frecuencia en la década de los 30. Las mujeres afectadas tienen un crecimiento excesivo anormal de las células del músculo liso (células LAM) en los pulmones, lo que da lugar a la formación de quistes pulmonares y la destrucción del tejido pulmonar normal. También pueden tener una acumulación de líquido en la cavidad pleural (quilotórax). Las anomalías pulmonares características de LAM pueden provocar disnea, dolor en el tórax y tos, lo que puede dar lugar a hemoptisis. Muchas mujeres afectadas padecen neumotórax espontáneo. Los problemas pulmonares pueden ser progresivos y, sin trasplante pulmonar, pueden provocar eventualmente limitaciones en las actividades de la vida diaria, la necesidad de oxigenoterapia e insuficiencia respiratoria. Aunque las células LAM no se consideran cancerosas, pueden dar lugar a metástasis. Como consecuencia, esta enfermedad puede reaparecer incluso después del trasplante pulmonar.

Las mujeres con LAM pueden desarrollar quistes en los vasos linfáticos del tórax y el abdomen, conocidos como linfangioleiomiomas. Las mujeres afectadas también pueden desarrollar angiomiolipomas compuestos por células LAM, células grasas y vasos sanguíneos. Los angiomiolipomas generalmente se desarrollan en los riñones. La hemorragia interna es una complicación frecuente de los angiomiolipomas.

Este proceso puede ser debido a mutaciones en el gen TSC1 (tuberous sclerosis 1), situado en el brazo largo del cromosoma 9 (9q34.13,) y en el gen TSC2 (tuberous sclerosis 2), situado en el brazo corto del cromosoma 16 (16p13.3). Las proteínas que codifican los genes TSC1 y TSC2, hamartina y tiberina, respectivamente, participan en el control de la proliferación y el ciclo celular mediante la existencia de una estrecha interacción entre las dos proteínas, que forman un heterodímero supresor de tumores. Este complejo inhibe a mTOR (mammalian Target of Rapamycin), que es un regulador clave en la señalización que controla la proliferación celular y el tamaño de los órganos, fosforilando dos proteínas diana S6K1 y 4E-BP1 (4E-Binding Protein-1). S6K1 es una quinasa que activa la subunidad ribosomal S6, lo que provoca el reclutamiento del ribosoma y la traducción de proteínas. 4E-BP1 reprime la acción del factor de iniciación de traducción de eucariotas (elF4E), pero cuando es fosforilada por mTOR, elF4E se libera de su control.

Las mutaciones en el gen TSC2 son responsables de la mayoría de los casos de linfangioleiomiomatosis (LAM). LAM puede desarrollarse como una afección aislada o esporádica, o en combinación con la esclerosis tuberosa. Se ha sugerido que el LAM esporádica es debida a una mutación aleatoria en el gen TSC1 o TSC2 que tiene lugar a comienzos del desarrollo. Como consecuencia, algunas de las células del organismo tienen una versión normal del gen, mientras que otras tienen la versión mutada, una situación conocida como mosaicismo. Cuando se produce una mutación en la otra copia del gen TSC1 o TSC2 en ciertas células durante la vida de una mujer (una mutación somática), ésta puede desarrollar LAM. Cuando ambas copias del gen TSC1 o TSC2 están mutadas en una célula particular, esa célula no pueden codificar la síntesis de hamartina o tiberina funcional. La pérdida de estas proteínas permite que la célula crezca y se divida de una manera incontrolada, dando lugar al desarrollo de los tumores y los quistes asociados con LAM. No se comprende bien por qué LAM ocurre predominantemente en las mujeres. Se cree que los estrógenos pueden estar involucrados en el desarrollo de este proceso.

Pruebas realizadas en IVAMI: en IVAMI realizamos la detección de mutaciones asociadas  con linfangioleiomiomatosis (LAM), mediante la amplificación completa por PCR de los exones de los genes TSC1 y TSC2, respectivamente, y su posterior secuenciación.

 

Muestras recomendadas: sangre extraída con EDTA para separación de leucocitos sanguíneos, o tarjeta impregnada con muestra de sangre desecada (IVAMI puede enviar por correo la tarjeta para depositar la muestra de sangre).