Osteopetrosis (Osteopetrosis) - Genes CLCN7, CA2, IKBKG, ITGB3, OSTM1, PLEKHM1, TCIRG1, TNFRSF11A y TNFSF11
La osteopetrosis es una enfermedad ósea que hace que los huesos sean anormalmente densos y propensos a la fractura. Se han descrito varios tipos de osteopetrosis, que suelen distinguirse por su patrón de herencia: autosómico dominante, autosómico recesiva, o ligado al cromosoma X. Los diferentes tipos también se pueden distinguir por la gravedad de sus signos y síntomas.
- La autosómica dominante (ADO), también conocida como enfermedad de Albers-Schönberg, es generalmente el tipo más leve de la enfermedad. Algunas personas afectadas no presentan síntomas. En las personas afectadas que desarrollan signos y síntomas, las principales características de la enfermedad incluyen múltiples fracturas óseas, escoliosis u otras anomalías espinales, artritis en las caderas y una infección ósea denominada osteomielitis. Estos problemas generalmente se hacen evidentes a finales de la infancia o en la adolescencia.
- La autosómica recesiva (ARO) es una forma más severa del trastorno que se hace evidente en la primera infancia. Las personas afectadas tienen un alto riesgo de fractura ósea como resultado de golpes y caídas aparentemente menores. Sus huesos anormalmente densos del cráneo pellizcan los nervios en la cabeza y la cara (nervios craneales), causando a menudo pérdida de la visión, pérdida auditiva y parálisis de los músculos faciales. Los huesos densos también pueden afectar la función de la médula ósea, impidiéndole producir nuevas células sanguíneas y células del sistema inmunitario. Como resultado, las personas con severa corren el riesgo de sangrado anormal, escasez de glóbulos rojos (anemia) e infecciones recurrentes. En los casos más graves, estas anomalías de la médula ósea pueden poner en peligro la vida en la infancia o en la primera infancia. Otras características de la autosómica recesiva pueden incluir crecimiento lento y baja estatura, anomalías dentales y hepatoesplenomegalia. Dependiendo de los cambios genéticos involucrados, las personas con grave también pueden tener anomalías cerebrales, discapacidad intelectual o epilepsia.
- Algunos individuos han sido diagnosticados con autosómica intermedia (IAO), una forma de la enfermedad que puede tener un patrón autosómico dominante o un patrón de herencia autosómico recesivo. Los signos y síntomas de esta afección se hacen evidentes en la infancia e incluyen un mayor riesgo de fractura ósea y anemia. Por lo general, las personas con esta forma de la enfermedad no tienen anomalías de la médula ósea que pongan en riesgo su vida. Sin embargo, algunas personas afectadas han tenido calcificaciones en el cerebro, discapacidad intelectual y acidosis tubular renal.
- Rara vez, la puede tener un patrón de herencia ligado al cromosoma X, conocido también como OL-EDA-ID. Además de los huesos anormalmente densos, la forma ligada a X se caracteriza por linfedema y displasia ectodérmica anhidrótica que afecta a la piel, el cabello, los dientes y las glándulas sudoríparas. Las personas afectadas también tienen inmunodeficiencia, lo que da lugar al desarrollo de infecciones graves y recurrentes.
Las mutaciones en al menos nueve genes son la causa genética de los diversos tipos de osteopetrosis. Las mutaciones en el gen CLCN7 (chloride voltage-gated channel 7), son las responsables de aproximadamente el 75 % de los casos de osteopetrosis autosómica dominante (ADO), del 10 al 15 % de los casos de osteopetrosis autosómica recesiva y de todos los casos conocidos de osteopetrosis autosómica intermedia. Las mutaciones del gen TCIRG1 (T-cell immune regulator 1, ATPase H+ transporting V0 subunit a3) causan aproximadamente el 50 % de los casos de osteopetrosis autosómica recesiva. Las mutaciones en otros genes son causas menos frecuentes de las formas autosómicas dominantes y autosómicas recesivas de la enfermedad (CA2, ITGB3, OSTM1, PLEKHM1, TNFRSF11A y TNFSF11). La osteopetrosis ligada al cromosoma X, OL-EDA-ID, es debida a mutaciones en el gen IKBKG (inhibitor of nuclear factor kappa B kinase subunit gamma). En alrededor del 30 % de todos los casos de osteopetrosis, la causa de la enfermedad es desconocida.
Los genes asociados con osteopetrosis están involucrados en la formación, el desarrollo y la función de los osteoclastos. Estas células descomponen el tejido óseo durante la remodelación ósea, un proceso normal en el que se elimina el hueso envejecido y se crea hueso nuevo para reemplazarlo. Los huesos son constantemente remodelados, y el proceso se controla cuidadosamente para asegurar que los huesos se mantengan fuertes y sanos. Las mutaciones en cualquiera de los genes asociados con la osteopetrosis dan lugar a osteoclastos anormales o ausentes. Sin osteoclastos funcionales, el hueso viejo no se descompone al formarse hueso nuevo. Como consecuencia, los huesos a lo largo del esqueleto se vuelven inusualmente densos. Los huesos también son estructuralmente anormales, lo que hace que sean propensos a la fractura. Estos problemas con la remodelación y subyacen en todas las características principales de la osteopetrosis.
El gen CLCN7 (chloride voltage-gated channel 7), situado en el brazo corto del cromosoma 16 (16p13). Las mutaciones en este gen pueden causar diversas formas de la enfermedad: osteopetrosis autosómica recesiva (ARO), que es la forma más grave; osteopetrosis autosómica dominante (ADO), que tiende a ser más leve; y la forma osteopetrosis autosómica intermedia (IAO). Este gen, codifica el canal de cloruro CLC-7. Los canales de cloruro (CLC) desempeñan un papel clave en la capacidad de la célula para generar y transmitir señales eléctricas. Algunos canales CLC regulan el flujo de iones de cloruro a través de las membranas celulares, mientras que otros transportan iones de cloruro en el interior de las células. Estos canales son abundantes en las células de todo el organismo, pero son particularmente importantes para la función normal de los osteoclastos que descomponen el tejido óseo. Los canales CLC-7 ayudan a regular el pH de los osteoclastos, equilibrando el ambiente ácido que los osteoclastos utilizan para disolver el tejido óseo. El pH dentro y fuera de los osteoclastos debe ser cuidadosamente controlado para que estas células descompongan los huesos con eficacia. Se han identificado más de 50 mutaciones en el gen CLCN7 en las personas con osteopetrosis. Las mutaciones en el gen alteran el funcionamiento de los canales. Los canales defectuosos no pueden transportar iones de cloruro con eficacia, lo que altera la regulación del pH en los osteoclastos. Sin osteoclastos funcionales, el hueso envejecido no se descompone cuando se forma el hueso nuevo. Como consecuencia, los huesos de todo el esqueleto se vuelven inusualmente densos. Los huesos también son estructuralmente anormales, haciéndolos propensos a las fracturas.
El gen TCIRG1 (T-cell immune regulator 1, ATPase H+ transporting V0 subunit a3), situado en el brazo largo del cromosoma 11 (11q13.2), codifica la subunidad a3, del complejo vacuolar H + -ATPasa (V-ATPasa). Los V-ATPasas son un grupo de complejos similares que actúan como bombas para mover protones a través de membranas. Este movimiento de protones ayuda a regular el pH de las células y su entorno. El control estricto del pH es necesario para la mayoría de las reacciones biológicas para proceder correctamente. Los V-ATPasas que contienen la subunidad a3 desempeñan un papel esencial en los osteoclastos. En la superficie de los osteoclastos, los V-ATPasas están incrustados en una membrana especializada altamente plegada llamada el borde rugoso, donde se forma un compartimento herméticamente cerrado entre el osteoclasto y la superficie del hueso. Se han identificado más de 60 mutaciones en el gen TCIRG1 responsables de osteopetrosis. Estas mutaciones causan la forma más grave de la enfermedad, la osteopetrosis de herencia autosómica recesiva (ARO). Algunas mutaciones en este gen cambian la codificación de la subunidad a3 de V-ATPasa. Otras mutaciones cambian los aminoácidos en la subunidad a3 o dan lugar a la síntesis de una versión anormalmente corta de la subunidad. Se cree que la mayoría de las mutaciones en el gen eliminan la función de la subunidad a3. Sin la subunidad a3, los V-ATPasas no pueden bombear protones de los osteoclastos. Como consecuencia, el compartimento entre el borde rugoso y la superficie del hueso no se acidifica, y el hueso no se puede descomponer. Cuando el hueso envejecido no se descompone cuando se forma hueso nuevo, los huesos de todo el esqueleto se vuelven inusualmente densos, estructuralmente anormales y propensos a las fracturas.
El gen IKBKG (inhibitor of nuclear factor kappa B kinase subunit gamma), situado en el brazo largo del cromosoma X (Xq28), codifica una subunidad del complejo de proteína IKK, un grupo de proteínas relacionadas que regulan la actividad del factor nuclear kappa-B. Este factor, es un complejo de proteína que se une al ADN y controla la actividad de otros genes. Cuando está inactivo, el factor nuclear kappa-B se une al complejo IKK. En respuesta a ciertas señales, el complejo IKK activa el factor nuclear kappa-B y lo libera. El factor nuclear kappa-B regula la actividad de múltiples genes, incluyendo genes que controlan la respuesta inmunitaria del organismo y las reacciones inflamatorias. También parece desempeñar un papel en la vía de señalización que es crítica para la formación de tejidos ectodérmicos, incluyendo las glándulas de la piel, el pelo, los dientes y el sudor. Además, protege a la célula de ciertas señales que de otra forma se autodestruirían. Se han identificado varias mutaciones en el gen IKBKG responsables de osteopetrosis de herencia ligada al cromosoma X (OL-EDA-ID). Estos cambios alteran la función normal de la proteína IKBKG, lo que reduce la activación del factor nuclear kappa-B. Estos cambios alteran ciertas vías de señalización en el interior de las células inmunitarias y las células que forman los tejidos ectodérmicos, dando lugar a la inmunodeficiencia y el desarrollo incompleto de los tejidos del ectodermo. Aunque no está claro cómo las mutaciones del gen IKBKG dan lugar a las otras características de la enfermedad, los signos y síntomas son probablemente debidos a la señalización anormal del factor nuclear kappa-B en otros tipos de células, incluyendo las células formadoras de hueso.
La osteopetrosis puede tener varios patrones de herencia. Con mayor frecuencia, esta enfermedad tiene un patrón de herencia autosómico dominante, lo que significa que una copia de un gen alterado en cada célula es suficiente para expresar la enfermedad. La mayoría de las personas con osteopetrosis autosómica dominante heredan la enfermedad de un progenitor afectado. La osteopetrosis también puede ser heredada con un patrón autosómico recesivo, lo que significa que ambas copias del gen en cada célula deben tener las mutaciones para que se exprese la alteración. Los padres de un individuo con una enfermedad autosómica recesiva tienen una copia del gen mutado, pero por lo general no muestran signos y síntomas de la enfermedad. Por su parte, OL-EDA-ID se hereda con un patrón recesivo ligado a X. El gen IKBKG se encuentra en el cromosoma X, uno de los dos cromosomas sexuales. En los varones (que tienen sólo un cromosoma X), una copia alterada del gen en cada célula es suficiente para expresar la enfermedad. En las mujeres (que tienen dos cromosomas X), una mutación tendría que ocurrir en ambas copias del gen para expresar la enfermedad. Debido a que es poco probable que las mujeres tengan dos copias alteradas de este gen, los varones se ven afectados por procesos recesivos ligados al cromosoma X mucho más frecuentemente que las mujeres. Una característica de la herencia ligada a X es que los padres no pueden transmitir rasgos ligados al X a sus hijos.
Pruebas realizadas en IVAMI: en IVAMI realizamos la detección de mutaciones asociadas con osteopetrosis, mediante la amplificación completa por PCR de los exones de los genes CLCN7, CA2, IKBKG, ITGB3, OSTM1, PLEKHM1, TCIRG1, TNFRSF11A y TNFSF11, respectivamente, y su posterior secuenciación.
Muestras recomendadas: sangre extraída con EDTA para separación de leucocitos sanguíneos, o tarjeta impregnada con muestra de sangre desecada (IVAMI puede enviar por correo la tarjeta para depositar la muestra de sangre).