Epilepsia focal familiar con focos variables (Familial focal epilepsy with variable foci) - Genes DEPDC5, NPRL2 o NPRL3

La epilepsia focal familiar con focos variables (FFEVF) es una forma poco frecuente de epilepsia que puede comenzar en cualquier momento desde la infancia hasta la edad adulta. En los individuos afectados, estas convulsiones son focales o parciales, lo que significa que comienzan en una región del cerebro y no dan lugar a pérdida de conciencia. En más del 70 por ciento de las personas afectadas, las convulsiones comienzan en el lóbulo temporal o en el lóbulo frontal. La región del cerebro donde comienzan las convulsiones tiende a permanecer igual a lo largo del tiempo. En casos raros, la actividad convulsiva que comienza en un área se propaga para afectar a todo el cerebro y provoca una pérdida de conciencia, el endurecimiento muscular y sacudida rítmica. Los episodios que comienzan como convulsiones parciales y se propagan por todo el cerebro se conocen como convulsiones secundarias generalizadas.

Algunos individuos afectados también tienen displasia cortical focal. Las convulsiones en estos individuos generalmente no están bien controladas con tratamiento. La mayoría de las personas con FFEVF son intelectualmente normales y no hay problemas con su función cerebral entre las convulsiones. Sin embargo, algunas personas con FFEVF han desarrollado trastornos psiquiátricos, problemas de conducta o discapacidad intelectual.

La mayoría de los casos de FFEVF son debidos a mutaciones en el gen DEPDC5 (DEP domain containing 5), situado en el brazo largo del cromosoma 22 (22q12.2-q12.3). Un menor número de casos pueden ser debidos a alteraciones en el gen NPRL2 (NPR2-like, GATOR1 complex subunit), situado en el brazo corto del cromosoma 3 (3p21.31), o en el gen NPRL3 (NPR3 like, GATOR1 complex subunit), ubicado en el brazo corto del cromosoma 16 (16p13.3).

Estos tres genes codifican proteínas que forman parte del complejo GATOR1. Este complejo se encuentra en las células de todo el organismo, donde regula la vía de señalización mTOR, implicada en el crecimiento, la proliferación y la supervivencia celular, así como en la síntesis de nuevas proteínas. El complejo GATOR1 bloquea la vía mTOR mediante la inhibición de la actividad del complejo mTORC1 que es parte de la vía mTOR. En el cerebro, la vía mTOR regula muchos procesos, incluyendo el crecimiento, desarrollo y plasticidad de las neuronas.

Se han descrito más de 80 mutaciones en el gen DEPDC5, al menos 6 mutaciones del gen NPRL2 y 10 mutaciones del gen NPRL3, responsables del desarrollo de la enfermedad. Las mutaciones identificadas dan lugar a la síntesis de una proteína anormalmente corta que se descompone rápidamente, por lo que la formación del complejo GATOR1 normal se reduce, dando lugar a la hiperactividad de mTORC1 y la señalización excesiva de la vía mTOR. Aunque no está claro cómo una vía mTOR anormalmente activa da lugar a las convulsiones focales de FFEVF, se cree que el aumento de la señalización de la vía mTOR en el cerebro provoca cambios en la sinapsis y la excitación de las células nerviosas. Se estima que el 60 % de las personas con mutaciones del gen DEPDC5 desarrolla FFEVF. Por razones desconocidas, algunas personas con FFEVF debidas a una mutación del gen DEPDC5 nunca desarrollan la enfermedad, una situación conocida como penetrancia reducida.

Se desconoce por qué algunos individuos con la misma mutación tienen convulsiones que comienzan en diferentes regiones del cerebro. Es probable que otros genes desconocidos puedan influir en las características de FFEVF. Algunos individuos con FFEVF no tienen una mutación identificada en ninguno de estos tres genes. La causa de la enfermedad en estos individuos es desconocida.

Este proceso se hereda con un patrón autosómico dominante, lo que significa que una copia de un gen alterado en cada célula es suficiente para expresar la enfermedad. En la mayoría de los casos, una persona afectada hereda la mutación de uno de los progenitores.

Pruebas realizadas en IVAMI: en IVAMI realizamos la detección de mutaciones asociadas con epilepsia focal familiar con focos variables (FFEVF), mediante la amplificación completa por PCR de los exones de los genes DEPDC5, NPRL2 y NPRL3, respectivamente, y su posterior secuenciación.

Muestras recomendadas: sangre extraída con EDTA para separación de leucocitos sanguíneos, o tarjeta impregnada con muestra de sangre desecada (IVAMI puede enviar por correo la tarjeta para depositar la muestra de sangre).