Romano-Ward, Síndrome de …, (Romano-Ward syndrome) - Genes KCNQ1, KCNH2 y SCN5A

El síndrome de Romano-Ward (RWS) es una forma de síndrome de QT largo, una afección cardíaca que hace que el músculo cardíaco tarde más tiempo de lo habitual para recargarse entre los latidos. En personas con síndrome de QT largo, la parte del latido cardiaco conocida como intervalo QT es anormalmente larga. Las anomalías en el tiempo que tarda para recargar el corazón dan lugar a ritmos cardiacos anormales.

Se han descrito quince tipos de síndrome de QT largo en función de su causa genética (ver QT largo tipos 1 a 13, Síndrome de ....). Algunos tipos de síndrome QT largo implican otras anomalías cardiacas o problemas con sistemas adicionales. El síndrome de Romano-Ward abarca aquellos tipos que implican sólo un intervalo QT largo sin otras anomalías y es la forma más frecuente de síndrome de QT largo heredado. La arritmia asociada con el síndrome de Romano-Ward puede dar lugar a síncope o paro cardiaco y muerte súbita. Sin embargo, algunas personas con síndrome de Romano-Ward nunca manifiestan problemas de salud asociados con el proceso.

Las causas más frecuentes del síndrome de Romano-Ward son las mutaciones en los genes KCNQ1, KCNH2 y SCN5A. Estos genes codifican proteínas que forman canales a través de la membrana celular. Estos canales transportan iones, tales como potasio y sodio, dentro y fuera de las células. En las células del músculo cardíaco, estos canales iónicos desempeñan papeles críticos en el mantenimiento del ritmo normal del corazón. Las mutaciones en otros genes implicados en el transporte de iones (AKAP9, CALM1, CALM2, CAV3, KCNJ5, SCN4B, SNTA1) también pueden dar lugar al desarrollo del síndrome de Romano-Ward. Cada uno de estos genes adicionales se asocia con un porcentaje muy pequeño de casos.

El gen KCNQ1 (potassium inwardly-rectifying cannel, subfamily J, member 2), se encuentra situado en el brazo corto del cromosoma 11 (11p15.5-p15.4). Los canales constituidos con la proteína KCNQ1 están activos en el oído interno y en el músculo  cardiaco, donde transportan iones de potasio al exterior de la célula. En el oído interno ayudan a mantener los iones adecuados requeridos para una audición normal. En el corazón, los canales participan en la recarga del músculo cardiaco después de cada latido para mantener un ritmo regular. La proteína KCNQ1 también se produce en el riñón, pulmón, estómago e intestino, donde se encarga de transportar moléculas a través de la membrana celular.

Se han identificado más de 600 mutaciones del gen KCNQ1 responsables del desarrollo del síndrome de Romano-Ward. Se cree que las mutaciones en el gen KCNQ1 son la causa más frecuente del síndrome de Romano-Ward, lo que representa aproximadamente un tercio de los casos. Las mutaciones descritas están generalmente presentes en sólo una copia del gen KCNQ1 en cada célula. La mayoría de estas mutaciones cambian aminoácidos individuales en la proteína KCNQ1 o insertan o eliminan un pequeño número de aminoácidos. Estos cambios permiten a la proteína formar canales pero reducen la capacidad de los canales para transportar iones de potasio fuera de las células del músculo cardiaco. El transporte reducido de iones altera la transmisión de señales eléctricas en el corazón, aumentando el riesgo de un latido cardíaco irregular que puede dar lugar a síncope o muerte súbita.

El gen KCNH2 (potassium voltaje-gated cannel subfamily H, member 2), se encuentra situado en el brazo largo del cromosoma 7 (7q36.1). Este gen pertenece a la familia de genes denominados KCN (potassium channels) que codifican proteínas que forman canales de potasio en la membrana celular. Esos canales transportan iones, como potasio, en el interior y exterior de la célula, muy importante para generar y transmitir señales eléctricas. En el músculo cardiaco, estos canales de iones juegan un papel crítico para mantener el ritmo normal cardiaco. La proteína KCNH2 también se produce en las células nerviosas y ciertas células inmunitarias en el cerebro y la médula espinal.

Se han identificado más de 900 mutaciones del gen KCNH2 en personas con el síndrome de Romano-Ward. Las mutaciones en este gen representan aproximadamente el 25 % de los casos de síndrome de Romano-Ward. Algunas de estas mutaciones consisten en cambios aminoacídicos, mientras que otras mutaciones eliminan varios aminoácidos de la proteína. Estos cambios inhiben la conexión de la proteína a los canales iónicos o alteran la estructura o función de los canales. Como consecuencia, los canales no pueden regular adecuadamente el flujo de iones de potasio en las células del músculo cardíaco.

El gen SCN5A (sodium voltage-gated channel alpha subunit 5), situado en el brazo corto del cromosoma 3 (3p22.2), pertenece a la familia de genes SCN (Sodium cannel, voltaje-gated, type V, alpha subunit) que codifican proteínas destinadas a formar canales de sodio. Estos canales transportan iones de sodio con carga positiva al interior de la célula muscular cardiaca y tienen un papel primordial en la capacidad de las células para generar y transmitir señales eléctricas, regulando el ritmo normal cardiaco. Los canales de sodio del músculo cardiaco se abren y cierran para controlar el flujo de iones al interior de las células musculares cardiacas. Al cambiar las propiedades eléctricas de estas células, los canales de sodio tienen un papel primordial para el inicio del latido cardiaco, coordinando las contracciones auriculares y ventriculares, y manteniendo el ritmo cardiaco normal.

 Se han descrito al menos 238 mutaciones en el gen SCN5A en personas con el síndrome de Romano-Ward. Las mutaciones en este gen representan entre el 5 y el 10 % de los casos de síndrome de Romano-Ward. Las mutaciones identificadas incluyen cambios individuales en aminoácidos y deleciones o inserciones de un pequeño número de aminoácidos en la proteína SCN5A. Los canales constituidos con estas proteínas SCN5A alteradas permanecen abiertos más de lo normal, lo que permite que los iones de sodio continúen fluyendo hacia las células del músculo cardiaco anormalmente. Este retraso en el cierre del canal altera la transmisión de señales eléctricas en el corazón, aumentando el riesgo de un latido cardíaco irregular.

El síndrome de Romano-Ward sigue un patrón de herencia autosómico dominante, lo que significa que una copia del gen alterado en cada célula es suficiente para expresar el proceso. En la mayoría de los casos, una persona afectada hereda la mutación de un progenitor afectado. Un pequeño porcentaje de los casos son debidos a nuevas mutaciones en uno de los genes asociados. Estos casos ocurren en personas sin antecedentes del síndrome de Romano-Ward en su familia. Algunas personas que tienen un gen alterado nunca desarrollan signos y síntomas, una situación conocida como penetrancia reducida.

Pruebas realizadas en IVAMI: en IVAMI realizamos la detección de mutaciones asociadas  con el síndrome de Romano-Ward, mediante la amplificación completa por PCR de los exones de los genes KCNQ1, KCNH2 y SCN5A, respectivamente, y su posterior secuenciación.

 

Muestras recomendadas: sangre extraída con EDTA para separación de leucocitos sanguíneos, o tarjeta impregnada con muestra de sangre desecada (IVAMI puede enviar por correo la tarjeta para depositar la muestra de sangre).