Piruvato carboxilasa, Deficiencia de …; Ataxia con acidosis láctica tipo II; Leigh, Síndrome de …, (Pyruvate carboxylase deficiency) - Gen PC

La deficiencia de piruvato carboxilasa, también conocida como ataxia con acidosis láctica tipo II o síndrome de Leigh debido a deficiencia de piruvato carboxilasa, es un proceso hereditario que causa que el ácido láctico y otros compuestos potencialmente tóxicos se acumulen en la sangre. Las concentraciones altas de estas sustancias pueden dañar los órganos y tejidos del organismo, particularmente en el sistema nervioso.

Se han descrito al menos tres tipos de deficiencia de piruvato carboxilasa, que se distinguen por la gravedad de sus signos y síntomas:

  • El tipo A, que se ha descrito en la mayoría de los casos en Norteamérica, tiene síntomas graves que comienzan en la infancia y que incluyen retraso del desarrollo y acidosis láctica. Los niños con deficiencia de piruvato carboxilasa tipo A normalmente sobreviven sólo en la infancia o en la primera infancia. 
  • El tipo B presenta signos y síntomas que ponen en peligro la vida poco después del nacimiento. Esta forma se ha descrito principalmente en Europa, particularmente en Francia. Los niños afectados tienen acidosis láctica grave, hiperamonemia e insuficiencia hepática. Los individuos padecen problemas neurológicos incluyendo hipotonía, movimientos anormales, convulsiones y coma. Los recién nacidos con esta forma por lo general sobreviven durante menos de 3 meses después del nacimiento. 
  • El tipo C, es la forma más leve del espectro. Este tipo se caracteriza por concentraciones ligeramente elevadas de ácido láctico en la sangre y signos y síntomas leves que afectan al sistema nervioso.

Este proceso es debido a mutaciones en el gen PC (pyruvate carboxylase), situado en el brazo largo del cromosoma 11 (11q13.2), que codifica la enzima piruvato carboxilasa. Esta enzima es activa en las mitocondrias, donde es responsable de la reacción química que convierte la molécula piruvato en oxaloacetato. Esta reacción es esencial para varias funciones celulares diferentes. En los riñones y el hígado, es el primer paso en la gluconeogénesis. Esta reacción química también se produce en el páncreas, donde ayuda a regular la secreción de insulina. En el tejido adiposo, la piruvato carboxilasa está implicada en la lipogénesis. Además, esta enzima juega un papel importante en el sistema nervioso, donde repone los aminoácidos necesarios en la producción de neurotransmisores. Además, la piruvato carboxilasa es necesaria para la formación de mielina.

Se han identificado más de 30 mutaciones en el gen PC en personas con deficiencia de piruvato carboxilasa. La mayoría de las mutaciones descritas cambian un solo aminoácido en la piruvato carboxilasa, lo que reduce la cantidad de esta enzima en las células o altera su capacidad para convertir eficazmente piruvato en oxaloacetato. Otros cambios genéticos dan lugar a la síntesis de una versión de la enzima no funcional. Si la piruvato carboxilasa está ausente o alterada, no puede desempeñar su papel en la generación de glucosa, lo que afecta la capacidad del organismo para producir energía en las mitocondrias. Además, una pérdida de piruvato carboxilasa permite que el ácido láctico y el amoníaco, entre otros compuestos, se acumulen y dañen órganos y tejidos. Se cree que la pérdida de la función de piruvato carboxilasa en el sistema nervioso, particularmente el papel de la enzima en la formación de mielina y la producción de neurotransmisores, también contribuye a las características neurológicas de la enfermedad.

Esta enfermedad se hereda con un patrón autosómico recesivo, lo que significa que ambas copias del gen en cada célula deben tener las mutaciones para que se exprese la alteración. Los padres de un individuo con una enfermedad autosómica recesiva tienen una copia del gen mutado, pero por lo general no muestran signos y síntomas de la enfermedad.

Pruebas realizadas en IVAMI: en IVAMI realizamos la detección de mutaciones asociadas con deficiencia de piruvato carboxilasa, mediante la amplificación completa por PCR de los exones del gen PC, y su posterior secuenciación.

Muestras recomendadas: sangre extraída con EDTA para separación de leucocitos sanguíneos, o tarjeta impregnada con muestra de sangre desecada (IVAMI puede enviar por correo la tarjeta para depositar la muestra de sangre).