CDKL5, Deficiencia de …; Epilepsia relacionada con …, (CDKL5 deficiency disorder) - Gen CDKL5 

La enfermedad por deficiencia de CDKL5, también conocida como epilepsia relacionada con CDKL5, es un proceso caracterizado por convulsiones que comienzan en la infancia, seguidas de retrasos significativos en muchos aspectos del desarrollo.

Los signos y síntomas asociados a este proceso incluyen discapacidad intelectual grave; retraso en el desarrollo de las habilidades motoras; movimientos repetitivos de las manos (estereotipias); bruxismo; sueño interrumpido; dificultades de alimentación; y problemas gastrointestinales como estreñimiento y reflujo gastroesofágico. Además, algunos individuos afectados tienen episodios de respiración irregular; características faciales distintivas como una frente ancha, ojos grandes y profundos, filtrum bien definido, labios carnosos, dientes muy separados y un paladar alto; microcefalia; escoliosis; y dedos cónicos.

Se estima que alrededor del 90 por ciento de las personas diagnosticadas con la enfermedad por deficiencia de CDKL5 son mujeres. Los varones afectados tienden a tener discapacidades de desarrollo más graves, incluida la discapacidad intelectual profunda y casi ningún desarrollo de las habilidades motoras.

Este proceso es debido a mutaciones en el gen CDKL5 (cyclin dependent kinase like 5), situado en el brazo corto del cromosoma X (Xp22.13), que codifica una proteína que es esencial para la función y el desarrollo normal del cerebro. La proteína actúa como una quinasa, que cambia la actividad de otras proteínas mediante la adición de un grupo de átomos de oxígeno y fósforo en posiciones específicas. Una de las proteínas específicas objetivo de la proteína CDKL5 es MeCP2, que se codifica a partir del gen MECP2. La proteína MeCP2 juega un papel importante en la función de las neuronas y otras células del cerebro y en el mantenimiento de la sinapsis entre las neuronas.

Se han identificado al menos 150 mutaciones en el gen CDKL5 que dan lugar al desarrollo de este proceso. Las mutaciones descritas reducen la cantidad de proteína funcional CDKL5 o alteran su actividad en las neuronas. Aunque no está claro cómo las mutaciones en el gen CDKL5 dan lugar a las características específicas de la enfermedad, la deficiencia de CDKL5 o el deterioro de su función interrumpe el desarrollo del cerebro. Las mutaciones en el gen CDKL5 que consisten en cambios aminoacídicos en la proteína CDKL5, ocurren con mayor frecuencia en el dominio quinasa de la proteína, que es esencial para la función de la proteína. Las mutaciones en el dominio quinasa interrumpen la capacidad de CDKL5 para agregar grupos de fosfato a otras proteínas. En comparación con otros tipos de mutaciones, estas mutaciones se asocian con signos y síntomas más intensos. Otras mutaciones del gen CDKL5 alteran diferentes regiones de la proteína CDKL5 o dan lugar a la síntesis de una versión anormalmente corta de la proteína.

La deficiencia de CDKL5 se hereda con un patrón dominante ligado a X. En las mujeres, una mutación en una de las dos copias del gen CDKL5 en cada célula da lugar al desarrollo de la enfermedad. En los varones, una mutación en la única copia del gen da lugar al proceso. Una característica de la herencia ligada a X es que los padres no pueden transmitir rasgos vinculados al cromosoma X a sus hijos. Casi todos los casos estudiados de este proceso, son debidos a nuevas mutaciones (de novo) en el gen CDKL5 que ocurren durante la formación de células reproductivas o a comienzos del desarrollo embrionario. Estos casos ocurren en personas sin antecedentes de la enfermedad en su familia.

Se cree que los signos y síntomas de la enfermedad por deficiencia de CDKL5 varían en gravedad en parte debido a un proceso conocido como la inactivación de X. A comienzos del desarrollo embrionario en las mujeres, uno de los dos cromosomas X está permanentemente inactivado en las células somáticas. La desactivación de X asegura que las mujeres, como los varones, tengan solo una copia activa del cromosoma X en cada célula del organismo. Por lo general, la inactivación de X ocurre aleatoriamente, de modo que cada cromosoma X está activo en aproximadamente la mitad de las células del organismo. Esto significa que aproximadamente la mitad de las células tienen un cromosoma X activo con una mutación del gen CDKL5, y la otra mitad tienen un cromosoma X activo sin la mutación. Sin embargo, los grupos de células que surgen de una única célula original tienen la misma copia del cromosoma X inactivada, por lo que la distribución no es exactamente mitad y mitad. La proporción de neuronas en el cerebro que tienen el cromosoma X activo con la mutación ayuda a determinar la gravedad de las características de la deficiencia de CDKL5 en un individuo. Las mujeres con un mayor porcentaje de neuronas con la mutación tienen signos y síntomas más graves que las mujeres con un menor porcentaje de neuronas con la mutación. Debido a que los varones tienen solo un cromosoma X en cada célula, la versión mutada del gen CDKL5 está activa en todas las células. Los varones afectados no tienen copias normales del gen. Esta diferencia probablemente ayude a explicar por qué la alteración por deficiencia de CDKL5 es más grave en los varones.

Pruebas realizadas en IVAMI: en IVAMI realizamos la detección de mutaciones asociadas con la enfermedad por deficiencia de CDKL5, mediante la amplificación completa por PCR de los exones del gen CDKL5, y su posterior secuenciación.

 

Muestras recomendadas: sangre extraída con EDTA para separación de leucocitos sanguíneos, o tarjeta impregnada con muestra de sangre desecada (IVAMI puede enviar por correo la tarjeta para depositar la muestra de sangre).