Hipercalcemia infantil idiopática; Hipersensibilidad a la vitamina D (Idiopathic infantile hypercalcemia) - Genes CYP24A1 y SLC34A1

La hipercalcemia infantil idiopática, también conocida como hipercalcemia autosómica recesiva infantil o hipersensibilidad a la vitamina D, es un proceso caracterizado por altas concentraciones de calcio en la sangre.

En los recién nacidos la hipercalcemia puede causar vómitos, poliuria, deshidratación, estreñimiento, mala alimentación, pérdida de peso y falta de crecimiento. A medida que crecen, los recién nacidos afectados generalmente padecen retraso psicomotor, hipercalciuria y depósitos de calcio en los riñones (nefrocalcinosis). En la edad adulta, la hipercalcemia e hipercalciuria a largo plazo pueden dar lugar a nefrolitiasis. Los adultos afectados también pueden desarrollar depósitos de calcio en las articulaciones o en la córnea y, algunos tienen osteoporosis. En casos raros, las personas afectadas no manifiestan síntomas de hipercalcemia en la infancia y la enfermedad comienza en la infancia posterior o en la edad adulta. Estas personas generalmente desarrollan hipercalciuria, nefrocalcinosis y nefrolitiasis, aunque las características pueden no causar ningún problema de salud obvio.

Se han descrito dos tipos de hipercalcemia infantil idiopática que se distinguen por sus causas genéticas: la hipercalcemia infantil 1 y la hipercalcemia infantil 2. Aunque la mayoría de los signos y síntomas son similares en los dos tipos, los individuos con hipercalcemia infantil 2 tienen hipofosfatemia, que no existe en el tipo 1.

Este proceso es debido a mutaciones en diferentes genes. La hipercalcemia infantil 1 es debida a mutaciones en el gen CYP24A1 (cytochrome P450 family 24 subfamily A member 1), mientras que la hipercalcemia infantil 2 es debida a mutaciones del gen SLC34A1 (solute carrier family 34 member 1). Ambos genes contribuyen a regular el equilibrio apropiado de calcio o fosfato en el organismo, un proceso que puede involucrar vitamina D. Cuando se encuentra activa, la vitamina D está involucrada en mantener el equilibrio adecuado de varios minerales, incluidos el calcio y el fosfato. La vitamina D también está involucrada en varios procesos, además de la formación de huesos y dientes.

El gen CYP24A1 (cytochrome P450 family 24 subfamily A member 1), situado en el brazo largo del cromosoma 20 (20q13.2), codifica la enzima 24-hidroxilasa. Esta enzima ayuda a controlar la cantidad de vitamina D activa disponible en el organismo. La enzima 24-hidroxilasa descompone la forma activa de la vitamina D, llamada 1,25-dihidroxivitamina D3 o calcitriol, en una forma inactiva cuando la vitamina ya no se necesita. La enzima también descompone la 25-hidroxivitamina D, que es la forma de vitamina D que se almacena en el organismo. Las mutaciones en este gen dan lugar a la hipercalcemia infantil 1. Las mutaciones identificadas del gen CYP24A1 reducen o eliminan la actividad de la enzima 24-hidroxilasa. La deficiencia de la función de esta enzima dificulta la descomposición del calcitriol. Un exceso de calcitriol aumenta la absorción de calcio en el torrente sanguíneo, dando lugar a hipercalcemia. Además, la desregulación de la absorción de calcio en los riñones causa hipercalciuria, nefrocalcinosis y nefrolitiasis.

El gen SLC34A1 (solute carrier family 34 member 1), situado en el brazo largo del cromosoma 5 (5q35.3), codifica el transportador de fosfato dependiente de sodio 2A (NaPi-IIa), que desempeña un papel en la regulación de las concentraciones de fosfato en el organismo. El fosfato es necesario para muchas funciones, entre las que se incluyen los procesos metabólicos, la señalización entre células y la síntesis de nucleótidos y grasas. La proteína NaPi-IIa se encuentra en la membrana que rodea las células del riñón, donde transporta el fosfato a través de la membrana celular. NaPi-IIa reabsorbe el fosfato de la orina en el organismo cuando se necesita más mineral. Las mutaciones en el gen SLC34A1 son responsables del desarrollo de hipercalcemia infantil 2. Las mutaciones identificadas dan lugar a la síntesis de un canal alterado de NaPi-IIa que no puede transportar fosfato a través de las membranas de las células renales. Como consecuencia, la reabsorción de fosfato se reduce, por lo que disminuye la concentración. Para elevar las bajas concentraciones de fosfato, la vitamina D se activa. Un exceso de vitamina D activa aumenta la absorción de calcio en el torrente sanguíneo, causando hipercalcemia en las personas afectadas. El desequilibrio anormal de calcio da lugar a altas concentraciones de este mineral en la orina y puede provocar la deposición de calcio en el tejido renal y la formación de cálculos renales.

Se cree que la hipercalcemia infantil idiopática se hereda con un patrón autosómico recesivo, lo que significa que ambas copias del gen en cada célula deben tener las mutaciones para que se exprese la alteración. Los padres de un individuo con una enfermedad autosómica recesiva tienen una copia del gen mutado, pero por lo general no muestran signos y síntomas de la enfermedad. Algunos factores no genéticos, como la cantidad ingerida de calcio procedente de la dieta, los suplementos de vitamina D o la exposición prolongada a la luz solar, pueden influir en la aparición de signos y síntomas en personas con una copia alterada del gen. 

Pruebas realizadas en IVAMI: en IVAMI realizamos la detección de mutaciones asociadas con la hipercalcemia infantil idiopática, mediante la amplificación completa por PCR de los exones de los genes CYP24A1 y SLC34A1, respectivamente, y su posterior secuenciación.

Muestras recomendadas: sangre extraída con EDTA para separación de leucocitos sanguíneos, o tarjeta impregnada con muestra de sangre desecada (IVAMI puede enviar por correo la tarjeta para depositar la muestra de sangre).