Atrofia muscular espinal con predominio en extremidades inferiores (Spinal muscular atrophy with lower extremity predominance) – Genes DYNC1H1 y BICD2

La atrofia muscular espinal con predominio de extremidades inferiores (SMA-LED), también conocido como enfermedad de Kugelberg-Welander o atrofia muscular espinal tipo III, es un proceso caracterizado por debilidad muscular y atrofia en las extremidades inferiores, como consecuencia de la pérdida de neuronas motoras.

En la mayoría de las personas con SMA-LED los problemas musculares son evidentes en la infancia o en la primera infancia. Sin embargo, aproximadamente una cuarta parte de las personas afectadas no desarrollan debilidad muscular hasta la edad adulta. Estos problemas pueden incluir inestabilidad al caminar; dificultad para levantarse de una posición sentada y subir escaleras; contracturas en las caderas, rodillas, pies y tobillos; y en algunos individuos artrogriposis en los hombros, los codos y las manos.

Este proceso es debido a mutaciones en el gen DYNC1H1 (dynein cytoplasmic 1 heavy chain 1) o en el gen BICD2 (BICD cargo adaptor 2). En función de su causa genética, esta enfermedad se clasifica en SMA-LED tipo 1 cuando es debida a mutaciones en el gen DYNC1H1 o en SMA-LED tipo 2 cuando es debida a mutaciones en el gen BICD2.

El gen DYNC1H1, situado en el brazo largo del cromosoma 14 (14q32.31), codifica una proteína que forma parte del complejo dineína. Este complejo es parte de una red que transporta proteínas y otros materiales al interior de las células. La proteína codificada a partir del gen BICD2, situado en el brazo largo del cromosoma 9 (9q22.31), se une al complejo dineína, activándolo y facilitando su unión a otros materiales celulares para el transporte sináptico. Así pues, la proteína BICD2 y el complejo dineína ayudan a las neuronas vecinas a comunicarse mediante el transporte de vesículas sinápticas que contienen mensajeros químicos. La proteína BICD2 también ayuda a mantener la estructura del aparato de Golgi, en el cual las proteínas recientemente codificadas se modifican para que puedan llevar a cabo sus funciones.

Se han identificado al menos ocho mutaciones en el gen DYNC1H1 y seis mutaciones en el gen BICD2 en individuos con atrofia muscular espinal con predominio de las extremidades inferiores (SMA-LED). Las mutaciones identificadas en ambos genes consisten en cambios aminoacídicos que inhiben la función del complejo de dineína. Consecuentemente se reduce el transporte de proteínas, vesículas sinápticas y otros materiales en el interior de las células. Se cree que un menor transporte de vesículas sinápticas en las neuronas motoras daña el crecimiento de las neuronas, lo que contribuye a la debilidad y atrofia muscular. Además, las mutaciones del gen BICD2 afectan la capacidad de la proteína BICD2 para mantener la estructura del aparato de Golgi en el interior de las células. Como consecuencia, el aparato de Golgi se descompone en pequeños fragmentos y la proteína BICD2 alterada queda atrapada en el interior de estos fragmentos. Es probable que la pérdida de estos componentes celulares contribuya a los signos y síntomas del SMA-LED.

Esta enfermedad se hereda con un patrón autosómico dominante, lo que significa que una copia del gen alterado en cada célula es suficiente para expresar el proceso. En algunos casos, las personas afectadas han heredado la mutación de un progenitor afectado; sin embargo, otros casos son debidos a nuevas mutaciones en el gen que tienen lugar en personas sin antecedentes de la enfermedad en su familia.

Pruebas realizadas en IVAMI: en IVAMI realizamos la detección de mutaciones asociadas con atrofia muscular espinal con predominio de extremidades inferiores (SMA-LED), mediante la amplificación completa por PCR de los exones de los genes DYNC1H1 y BICD2, y su posterior secuenciación.

Muestras recomendadas: sangre extraída con EDTA para separación de leucocitos sanguíneos, o tarjeta impregnada con muestra de sangre desecada (IVAMI puede enviar por correo la tarjeta para depositar la muestra de sangre).