Osteosarcoma (Osteogenic sarcoma, Osteosarcoma) – Genes RB1, TP53 y CHEK2.
Los osteosarcomas son los tumores óseos primarios más frecuentes, con una incidencia elevada en niños y adolescentes, comparado con otras edades. Estos tumores aparecen con más frecuencia en huesos largos, en las zonas adyacentes a las placas de crecimiento, y con menos frecuencia en el esqueleto axial y otros huesos. Los signos y síntomas asociados a osteosarcoma pueden incluir inflamación por encima de una parte ósea, dolor en un hueso o articulación, fracturas óseas sin razón conocida y limitación del movimiento.
Los osteosarcomas se caracterizan por un grado elevado de inestabilidad genómica, en concreto una subcategoría de inestabilidad denominada “inestabilidad cromosómica (CIN: Chromosomal instability). Esta inestabilidad se caracteriza en una proporción elevada de adquisición o pérdida de cromosomas completos o partes de los cromosomas, significativa en la patogénesis de los osteosarcomas, lo que conlleva aberraciones estructurales y numéricas muy variables entre las células.
La primera observación de una asociación entre osteosarcoma con una predisposición hereditaria, fue realizada al encontrarse pacientes con retinoblastomas bilaterales que tenían mayor incidencia de osteosarcomas, por lo que se intuyó que las alteraciones genéticas del retinoblastoma, podían estar implicadas en el desarrollo de osteosarcomas. Posteriormente, se encontró el gen RB1 en el cromosoma 13, demostrándose también que tales mutaciones aparecían en un porcentaje elevado de osteosarcomas. El síndrome del cáncer familiar de Li-Fraumeni, que se caracterizaba por rabdomiosarcoma, tumor mamario y otros tumores, entre los que se encuentra el osteosarcoma, y su relación con el gen p53 (TP53), llevó a concluir la asociación entre las alteraciones de este gen y el desarrollo de osteosarcomas.
Este proceso es debido a mutaciones en los genes RB1, TP53 y CHEK2. Estos genes participan en el control puntual de la mitosis celular, por lo que cuando se alteran por mutación o desregulación, conducen a la inestabilidad cromosómica (CIN). En este sentido, las mutaciones en el gen TP53 están correlacionadas con altos grados de inestabilidad cromosómica en osteosarcoma, igual que ocurre con las mutaciones del gen RB1.
El gen RB1, situado en el brazo largo del cromosoma 13 (13q14.2), codifica la proteína PRB, que actúa como un supresor tumoral. Bajo ciertas condiciones, la proteína PRB detiene otras proteínas que desencadenan la copia del ADN. Debido a que la copia del ADN debe ocurrir antes de que una célula se divida, la regulación estricta de este proceso controla la división celular y ayuda a prevenir el crecimiento de tumores. Además, PRB interactúa con otras proteínas para influir en la diferenciación, la supervivencia y la apoptosis celular. Las mutaciones somáticas RB1 en células cancerosas inactivan la proteína PRB por lo que ya no puede regular la división celular con eficacia.
El gen TP53, situado en el brazo corto del cromosoma 17 (17p13.1), codifica una proteína denominada proteína p53 que actúa como un supresor tumoral. La proteína p53 se encuentra en el núcleo de las células en todo el organismo, donde se une directamente al ADN. Cuando el ADN en una célula se daña, esta proteína desempeña un papel crítico en la determinación de si el ADN será reparado o la célula dañada es inducida a la apoptosis. Si el ADN se puede reparar, p53 activa otros genes para reparar el daño. Si el ADN no puede ser reparado, esta proteína evita que la célula se divida e induce la apoptosis. La mayoría de las mutaciones TP53 cambian los aminoácidos individuales en la proteína p53, lo que conduce a la codificación de una versión alterada de la proteína que no pueden controlar de manera efectiva el crecimiento y la división celular. Como consecuencia, las células pueden crecer y dividirse de una manera no regulada, lo que puede conducir a tumores cancerosos.
El gen CHEK2, situado en el brazo largo del cromosoma 22 (22q12.1), codifica la proteína CHK2 (check point kinase 2) que actúa como supresor de tumores, regulando la división celular, evitando que las células crezcan y se dividan rápidamente o de forma incontrolada. La proteína CHK2 se activa cuando el ADN se daña o se rompen sus cadenas, como ocurre por la acción de agentes como los tóxicos químicos, las radiaciones, los rayos UV solares, o el intercambio de material genético. En respuesta, la proteína interacciona con otras proteínas, incluida la p53, deteniendo la división celular y determinando si la célula repara el daño o se induce la apoptosis. Una mutación identificada en el gen CHEK2 (1100delC), conduce a la codificación de una versión no funcional de la proteína CHK2. Como consecuencia, las células pueden crecer y dividirse de una manera no regulada, lo que puede conducir a osteosarcoma y otros tumores cancerosos.
Las alteraciones genéticas que se pueden encontrar en los osteosarcomas pueden encontrarse en las células del tumor (mutaciones somáticas, no heredadas), o en las células sanguíneas (mutaciones germinales, heredadas).
Pruebas realizadas en IVAMI: en IVAMI realizamos la detección de mutaciones asociadas con osteosarcoma, mediante la amplificación completa por PCR de los exones de los genes RB1, TP53 y CHEK2, respectivamente, y su posterior secuenciación.
Muestras recomendadas: para detección de mutaciones somáticas (no heredadas), tejido procedente de biopsia; para detección de mutaciones germinales (heredadas), sangre extraída con EDTA para separación de leucocitos sanguíneos, o tarjeta impregnada con muestra de sangre desecada (IVAMI puede enviar por correo la tarjeta para depositar la muestra de sangre).