Degeneración macular relacionada con la edad (Age-related macular degeneration) - Genes ARMS2, CFH y HTRA1 

La degeneración macular relacionada con la edad es una enfermedad ocular que es la principal causa de pérdida de visión en las personas mayores de los países desarrollados. Por lo general, la pérdida de la visión se hace evidente entre los sesenta o setenta años de edad y tiende a empeorar con el tiempo. La degeneración macular relacionada con la edad afecta principalmente a la visión central, que es necesaria para las tareas detalladas, como leer, conducir y reconocer rostros. La pérdida de la visión en esta enfermedad, provoca un deterioro gradual de las células de la retina. Específicamente, la degeneración macular relacionada con la edad afecta a la mácula, que es responsable de la visión central. Por lo general, la visión periférica y la visión nocturna no se ven afectadas.

Se han descrito dos tipos principales de degeneración macular relacionada con la edad, conocidos como la forma seca y la forma húmeda. La forma seca es mucho más frecuente, representando entre el 85 % y el 90 % de todos los casos de la enfermedad. Se caracteriza por una acumulación de depósitos amarillentos debajo de la retina, y una pérdida de la visión lenta y progresiva. En general, este tipo afecta la visión en ambos ojos aunque, con frecuencia, la pérdida de la visión se produce antes en un ojo que en el otro. Por su parte, la forma húmeda se asocia con una pérdida de visión grave que puede empeorar rápidamente. Esta forma se caracteriza por el crecimiento de vasos sanguíneos frágiles y anormales debajo de la mácula. Estos vasos dejan escapar sangre y líquido, que daña la mácula y hace que la visión central sea borrosa y distorsionada.

Este proceso es debido a una combinación de factores genéticos y ambientales. Muchos de estos factores han sido identificados, pero algunos siguen siendo desconocidos. Los factores ambientales que pueden aumentar el riesgo de desarrollar la enfermedad incluyen  la edad, el tabaquismo, la presión arterial elevada, las enfermedades cardiacas, una dieta alta en grasa o que sea baja en ciertos nutrientes (antioxidantes y zinc), la obesidad, y la exposición a la radiación ultravioleta (UV) de la luz solar. Es probable que los cambios en muchos genes constituyan posibles factores de riesgo de la enfermedad. Los genes que contribuyen en mayor medida al riesgo de desarrollar la enfermedad son los genes ARMS2 (age-related maculopathy susceptibility 2), CFH (complement factor H) y HTRA1 (HtrA serine peptidase 1). Otros genes que están asociados con la degeneración macular relacionada con la edad incluyen genes implicados en el transporte y procesamiento de lipoproteínas de alta densidad y los genes que se han asociado con otras formas de enfermedad macular. Estos genes son ABCA4, APOE, ARMS2, ASPM, BEST1, C2, C3, C9, CETP, CFB, CFH, CFHR1,  CFHR2, CFHR3, CFHR4, CFHR5, CFI, COL8A1, COL10A1, CST3, CX3CR1, ELOVL4, ERCC6, F13B, FBLN5, FILIP1L, FRK, HMCN1, HTRA1, LIPC, MAP2, TIMP3, TNFRSF10A y VEGFA.

El gen ARMS2 (age-related maculopathy susceptibility 2), situado en el brazo largo del cromosoma 10 (10q26.13), codifica una proteína cuya función es desconocida. Esta  proteína se encuentra principalmente en la placenta y en la retina. Sin embargo, no está claro qué papel, si lo hay, desempeña la proteína a comienzos del desarrollo o en la visión normal. Se han identificado varios polimorfismos en y cerca del gen ARMS2 que pueden explicar la asociación con la degeneración macular relacionada con la edad. El mejor estudiado de estas variaciones, rs10490924, altera un solo aminoácido en la proteína ARMS2. Otra variación frecuente, un cambio complejo que elimina un segmento del gen ARMS2 e inserta el nuevo material genético, también puede contribuir al riesgo de desarrollar la enfermedad; sin embargo, no está claro cómo los polimorfismos en el gen ARMS2 podrían estar relacionados con la enfermedad. El gen ARMS2 se encuentra al lado del gen HTRA1. Los cambios en este gen también se han estudiado como un factor de riesgo para la enfermedad. Debido a que los dos genes están tan cerca, es difícil decir si los cambios en un gen o posiblemente los cambios en ambos genes, representan el mayor riesgo de la enfermedad. La degeneración macular relacionada con la edad es una enfermedad compleja que probablemente es debida a  una combinación de múltiples factores genéticos y ambientales.

El gen CFH (complement factor H), situado en el brazo largo del cromosoma 1 (1q32), codifica la proteína factor de complemento H. Esta proteína ayuda a regular una parte de la respuesta inmunitaria del organismo conocida como el sistema del complemento. El sistema del complemento es un grupo de proteínas que actúan juntas para destruir a los invasores extraños (como bacterias y virus), desencadenar una respuesta inflamatoria, y eliminar los desechos de células y tejidos. Este sistema debe ser cuidadosamente regulado para que se dirija únicamente a los compuestos no deseados y no ataque a las células sanas del organismo. En este sentido, el factor de complemento H y varias proteínas relacionadas protegen las células sanas mediante la prevención de la activación del sistema del complemento cuando no se necesita. Se han identificado varias variantes en y cerca del gen CFH en las personas con degeneración macular relacionada con la edad. El polimorfismo Tyr402His parece estar asociado con un mayor riesgo de desarrollar la enfermedad. Las personas que llevan una copia de este polimorfismo tienen un riesgo 2,5 veces mayor de desarrollar la degeneración macular relacionada con la edad en comparación con personas que no tienen el polimorfismo, mientras que las personas portadoras de dos copias del polimorfismo tienen seis veces más riesgo. Sin embargo, la mayoría de las personas con estas variantes nunca desarrollan la enfermedad.

El gen HTRA1 (HtrA serine peptidase 1), situado en el brazo largo del cromosoma 10 (10q26.3), codifica una proteína que se encuentra en muchos de los órganos y tejidos del organismo. Esta proteína es un tipo de serina proteasa, que tiene un centro activo que escinde otras proteínas en unidades más pequeñas. La enzima HTRA1 ayuda a descomponer muchas otras clases de proteínas en la matriz extracelular. La enzima HTRA1 también une a las proteínas en el factor de crecimiento de la familia transformante beta (TGF-β) e inhibe su capacidad de transmitir señales químicas. Las proteínas TGF-β normalmente ayudan a controlar muchas funciones celulares importantes, incluyendo el crecimiento y la proliferación celular, la diferenciación, la motilidad y la apoptosis celular. La señalización de TGF-β también desempeña un papel importante en la angiogénesis. Funciones adicionales de la enzima HTRA1 pueden incluir la estabilización de los microtúbulos que conforman el citoesqueleto, la mineralización de los huesos, así como una función supresora tumoral. Se han identificado varios polimorfismos en el gen HTRA1 que pueden explicar su asociación con la degeneración macular relacionada con la edad. Una de las variantes, rs11200638, se encuentra en la región que inicia la codificación de la enzima HTRA1; sin embargo, no está claro cómo un polimorfismo en el gen HTRA1 podría estar relacionado con la degeneración macular relacionada con la edad.

Por lo general, la degeneración macular relacionada con la edad no tiene un patrón claro de herencia aunque, en algunos casos, parece ser hereditaria. Se estima que entre el 15  y el 20 % de las personas con degeneración macular relacionada con la edad tienen al menos un familiar de primer grado, como un hermano, con la enfermedad.

Pruebas realizadas en IVAMI: en IVAMI realizamos la detección de mutaciones asociadas  con la degeneración macular relacionada con la edad, mediante la amplificación completa por PCR de los exones de los genes ARMS2, CFH y HTRA1, respectivamente, y su posterior secuenciación.

 

Muestras recomendadas: sangre extraída con EDTA para separación de leucocitos sanguíneos, o tarjeta impregnada con muestra de sangre desecada (IVAMI puede enviar por correo la tarjeta para depositar la muestra de sangre).