Citocromo c oxidasa, Deficiencia de..., (Cytochrome c oxidase deficiency) - Genes COA5, COX6B1, COX10, COX14, COX15, FASTKD2, LRPPRC, MT-CO1, MT-CO2, MT-CO3, SCO1, SCO2, SURF1, TACO1, APOPT1, COA3, COA6, COA7, COX5A, COX8A, COX20, PET100, PET117 y ADN mitocondrial 

La deficiencia de citocromo c oxidasa, también conocida como deficiencia del complejo mitocondrial IV o deficiencia de COX, es una alteración genética que puede afectar a varias partes del organismo, incluyendo los músculos esqueléticos, el corazón, el cerebro o el hígado.

Los signos y síntomas de la deficiencia de citocromo c oxidasa generalmente comienzan antes de los 2 años, pero pueden aparecer más tarde en individuos con afectación leve. La gravedad de la enfermedad varía ampliamente entre los individuos afectados, incluso entre miembros de una misma familia. Las personas con afectación leve tienden a padecer miopatía e hipotonía sin otros problemas de salud. Por su parte, los individuos que están afectados de manera más grave tienen miopatía junto con encefalomiopatía. Aproximadamente una cuarta parte de las personas con deficiencia de citocromo c oxidasa tiene miocardiopatía hipertrófica. Otra de las características posibles asociadas es una hepatomegalia, lo que puede dar lugar a insuficiencia hepática. La mayoría de las personas con deficiencia de citocromo c oxidasa tienen acidosis láctica, lo que puede provocar náuseas y un ritmo cardíaco irregular, que puede ser potencialmente fatal. Además, muchas personas afectadas tienen un grupo específico de características conocidas como síndrome de Leigh. Los signos y síntomas del síndrome de Leigh incluyen la pérdida de la función intelectual, problemas de movimiento, miocardiopatía hipertrófica, dificultad para comer y anomalías cerebrales. Con frecuencia, esta enfermedad es fatal en la infancia, aunque algunos individuos con signos y síntomas leves sobreviven hasta la adolescencia o la edad adulta.

Este proceso puede ser debido a mutaciones en uno de al menos 20 genes diferentes:

  • COA5 (cytochrome c oxidase assembly factor 5), (2q11.2).
  • COX6B1 (cytochrome c oxidase subunit 6B1), (19q13.1).
  • COX10 (COX10, heme A: farnesyltransferase cytochrome c oxidase assembly factor), (17p12).
  • COX14 (COX14, cytochrome c oxidase assembly factor), (12q13.12).
  • COX15 (COX15, cytochrome c oxidase assembly homolog), (10q24).
  • FASTKD2 (FAST kinase domains 2), (2q33.3).
  • LRPPRC (leucine rich pentatricopeptide repeat containing), (2p21).
  • MT-CO1 (mitochondrially encoded cytochrome c oxidase I), (ADNmt).
  • MT-CO2 (mitochondrially encoded cytochrome c oxidase II), (ADNmt).
  • MT-CO3 (mitochondrially encoded cytochrome c oxidase III), (ADNmt).
  • SCO1 (SCO1, cytochrome c oxidase assembly protein), (17p13.1).
  • SCO2 (SCO2, cytochrome c oxidase assembly protein), (22q13.33).
  • SURF1 (SURF1, cytochrome c oxidase assembly factor), (9q34.2).
  • TACO1 (translational activator of cytochrome c oxidase I), (17q23.3).
  • APOPT1 (apoptogenic 1, mitochondrial), ().
  • COA3 (cytochrome c oxidase assembly factor 3), ().
  • COA6 (cytochrome c oxidase assembly factor 6), ().
  • COA7 (cytochrome c oxidase assembly factor 7 (putative)), (1p32.3).
  • COX5A (cytochrome c oxidase subunit 5A), (15q24.2).
  • COX8A (cytochrome c oxidase subunit 8A), (11q13.1).
  • COX20 (cytochrome c oxidase assembly factor COX20), (1q44).
  • PET100 (PET100 homolog), (19p13.2).
  • PET117 (PET117 homolog), (20p11.23).

En los seres humanos, la mayoría de los genes se encuentran en el ADN nuclear. Sin embargo, algunos genes se encuentran en las mitocondrias en el ADN mitocondrial (ADNmt). La mayoría de los casos de deficiencia de citocromo c oxidasa son debidos a mutaciones en genes que se encuentran dentro del ADN nuclear; sin embargo, en algunos casos raros, las mutaciones en los genes situados dentro de ADNmt pueden expresar la enfermedad.

Los genes asociados con la deficiencia de citocromo c oxidasa están involucrados en la producción de energía en la mitocondria a través de la fosforilación oxidativa. Las mutaciones de genes responsables de la deficiencia de citocromo c oxidasa afectan a una enzima denominada complejo citocromo c oxidasa, que es responsable de uno de los pasos finales en la fosforilación oxidativa. La citocromo c oxidasa se compone de dos complejos grandes de enzimas denominadas holoenzimas, que están cada una compuesta de múltiples subunidades de proteínas. Tres de estas subunidades se codifican a partir de los genes mitocondriales. El resto, se codifican a partir de los genes nucleares. Muchas otras proteínas, todas codificadas a partir de genes nucleares, están implicadas en la formación de estas subunidades en holoenzimas.

La mayoría de las mutaciones responsables de la deficiencia de citocromo c oxidasa alteran las proteínas que constituyen las holoenzimas. Como consecuencia, las holoenzimas se constituyen parcialmente o no se constituyen. Sin holoenzimas completas, no se puede formar citocromo c oxidasa. Las mutaciones en los tres genes mitocondriales y unos pocos genes nucleares que codifican subunidades de holoenzimas también pueden expresar la enfermedad. Las proteínas alteradas reducen la función de las holoenzimas, lo que da lugar a una versión no funcional de citocromo c oxidasa. La deficiencia funcional de citocromo c oxidasa interrumpe el último paso de la fosforilación oxidativa, provocando una disminución en la producción de energía. Es probable que una alteración en el proceso de la fosforilación oxidativa pueda sea responsable de la muerte celular mediante la reducción de la cantidad de energía disponible en la célula. Ciertos tejidos que requieren grandes cantidades de energía, tales como el cerebro, los músculos y el corazón, parecen ser especialmente sensibles a la disminución de la energía celular. La muerte celular en otros tejidos sensibles también puede contribuir a las características de la deficiencia de citocromo c oxidasa.

Esta enfermedad puede tener diferentes patrones de herencia dependiendo del gen implicado. Cuando la deficiencia de citocromo c oxidasa es debida a mutaciones en los genes del ADN nuclear, se hereda con un patrón autosómico recesivo, lo que significa que ambas copias del gen en cada célula deben tener las mutaciones para que se exprese la alteración. Los padres de un individuo con una enfermedad autosómica recesiva tienen una copia del gen mutado, pero por lo general no muestran signos y síntomas de la enfermedad. Por su parte, cuando la enfermedad es debida a mutaciones en los genes dentro de ADNmt se hereda con un patrón mitocondrial, también conocido como herencia materna. Este patrón de herencia se aplica a genes contenidos en el ADNmt. Dado que las células del óvulo, pero no las células del esperma, contribuyen con las mitocondrias al embrión en desarrollo, sólo las mujeres transmiten alteraciones mitocondriales a sus hijos. Las enfermedades mitocondriales pueden aparecer en cada generación de una familia y puede afectar tanto a varones como a mujeres, pero los padres no transmiten rasgos mitocondriales a sus hijos.

Pruebas realizadas en IVAMI: en IVAMI realizamos la detección de mutaciones asociadas con deficiencia de citocromo c oxidasa, mediante la amplificación completa por PCR de los exones de los genes COA5, COX6B1, COX10, COX14, COX15, FASTKD2, LRPPRC, MT-CO1, MT-CO2, MT-CO3, SCO1, SCO2, SURF1, TACO1, APOPT1, COA3, COA6, COA7, COX5A, COX8A, COX20, PET100 y PET117, respectivamente, y su posterior secuenciación.

Muestras recomendadas: sangre extraída con EDTA para separación de leucocitos sanguíneos, o tarjeta impregnada con muestra de sangre desecada (IVAMI puede enviar por correo la tarjeta para depositar la muestra de sangre).