Miopatía Miyoshi (Miyoshi myopathy) - Genes DYSF o ANO5

La miopatía de Miyoshi, también denominada distrofia muscular de Miyoshi, es una alteración muscular que afecta principalmente a los  músculos distales, como los músculos de las piernas. En general, a principios y mediados de la edad adulta, las personas afectadas presentan debilidad y atrofia en una o ambas pantorrillas, lo que provoca incapacidad para mantenerse sobre la punta de los pies, subir escaleras y correr. A medida que la enfermedad progresa, la debilidad muscular y la atrofia se extienden por la pierna a los músculos del muslo y la nalga. Finalmente, los individuos afectados pueden tener dificultad para subir escaleras o caminar durante un tiempo prolongado. Algunos de estos individuos pueden llegar a necesitar una silla de ruedas. En raras ocasiones, la enfermad puede afectar a los músculos superiores de los brazos o de los hombros. En unos pocos casos, los individuos presentan arritmias. Las personas con miopatía de Miyoshi tienen concentraciones muy elevadas en la sangre de una enzima denominada creatina quinasa (CK), que con frecuencia indica una enfermedad muscular.

La miopatía de Miyoshi es debida a mutaciones en el gen DYSF (dysferlin) o en el gen ANO5 (anoctamin 5). Cuando la miopatía de Miyoshi es debida a mutaciones del gen DYSF se conoce como disferlinopatía, mientas que cuando es debida a mutaciones en el gen ANO5 se la denomina en ocasiones anoctaminopatía distal. Estos genes, codifican proteínas que se localizan principalmente en los músculos esqueléticos.

El gen DYSF (dysferlin), situado en el brazo corto del cromosoma 2 (2p13.2), codifica la proteína disferlina, que se encuentra en el sarcolema que rodea las fibras musculares. Se cree que esta proteína ayuda en la reparación del sarcolema cuando se daña, o se rasga, debido a la tensión muscular. Se cree que la disferlina también puede estar involucrada en la regeneración de las fibras musculares y en la inflamación, pero se sabe poco acerca de estas funciones. Se han identificado más de 100 mutaciones en el gen DYSF que provocan miopatía de Miyoshi. Las mutaciones en el gen DYSF, identificadas en personas con miopatía de Miyoshi cambian aminoácidos en la proteína disferlina, lo que altera la función de la proteína o da lugar a la codificación de una proteína no funcional. Una mutación frecuente en personas de ascendencia japonesa reemplaza el aminoácido triptófano por el aminoácido cisteína en la posición 999 en la disferlina (Trp999Cys o W999C). La falta de disferlina, da lugar a una disminución de la capacidad para reparar los daños en el sarcolema de las fibras musculares. Como consecuencia, el daño se acumula y provoca la atrofia de la fibra muscular. No está claro por qué este daño da lugar al patrón específico de debilidad y atrofia característico de la miopatía de Miyoshi. Se cree que la miopatía de Miyoshi es una variante de la distrofia muscular del anillo óseo en lugar de una alteración independiente, debido a que son provocadas por mutaciones en el mismo gen y tienen signos y síntomas que se superponen.

El gen ANO5 (anoctamin 5), situado en el brazo corto del cromosoma 11 (11p14.3), codifica la proteína anoctamina-5. Esta proteína se encuentra en el interior de la membrana del retículo endoplasmático, implicado en la codificación, procesamiento y transporte de proteínas. Se cree que esta proteína actúa como un canal, permitiendo que los iones de cloruro fluyan en el interior y exterior del retículo endoplasmático. La regulación del flujo de cloruro en el interior de las células musculares desempeña un papel en el control de la contracción y la relajación muscular. La proteína anoctamina-5 también se encuentra en otras células, incluyendo las células musculares cardíacas y las células óseas. Además, se cree que la proteína anoctamina-5 puede ser importante para el desarrollo de los músculos y los huesos antes del nacimiento.

Se han identificado al menos 10 mutaciones en el gen ANO5 en las personas con miopatía de Miyoshi. Las mutaciones en el gen cambian aminoácidos en la proteína anoctamina-5, dando lugar a la síntesis de poca o de una proteína anormalmente corta que se descompone rápidamente, o inhiben la síntesis de proteína anoctamina-5. Los efectos de la pérdida de anoctamina-5 también son poco claras. Mientras que el cloruro es necesario para la función muscular normal, no está claro cómo la falta de este canal de cloruro da lugar a los signos y síntomas de la miopatía de Miyoshi. La mutación 191dupA, que puede provocar distrofia muscular del anillo óseo, también es un motivo frecuente de la miopatía de Miyoshi en personas de ascendencia europea del norte. No se sabe por qué la mutación 191dupA puede dar lugar a diferentes patrones de signos y síntomas. La miopatía de Miyoshi debida a mutaciones en el gen ANO5 es probablemente una variación de la distrofia muscular de cinturas ya que es debida a mutaciones en el mismo gen y, en algunos casos, incluso por la misma mutación.

Esta enfermedad se hereda con un patrón autosómico recesivo, es decir, ambas copias del gen en cada célula deben tener las mutaciones para que se exprese la alteración. Los padres de un individuo con una enfermedad autosómica recesiva tienen una copia del gen mutado, pero por lo general no muestran signos y síntomas de la enfermedad.

Pruebas realizadas en IVAMI: en IVAMI realizamos la detección de mutaciones asociadas  con miopatía de Miyoshi, mediante la amplificación completa por PCR de los exones de los genes DYSF y ANO5, respectivamente, y su posterior secuenciación.

 

Muestras recomendadas: sangre extraída con EDTA para separación de leucocitos sanguíneos, o tarjeta impregnada con muestra de sangre desecada (IVAMI puede enviar por correo la tarjeta para depositar la muestra de sangre).