Receptor del factor de necrosis tumoral, Síndrome periódico asociado al … (Tumor necrosis factor receptor-associated periodic syndrome –TRAPS-) - Gen TNFRSF1A

El síndrome periódico asociado al receptor del factor de necrosis tumoral (TRAPS) es una alteración que se caracteriza por episodios recurrentes de fiebre. En general, estos episodios febriles suelen durar alrededor de 3 semanas, pero pueden durar desde unos pocos días hasta varios meses. La frecuencia de los episodios varía mucho entre los individuos afectados, pudiendo ocurrir cada 6 semanas o incluso cada varios años. Por lo general, los episodios de fiebre se producen de forma espontánea, pero a veces pueden ser provocados por una variedad de factores desencadenantes, como lesiones leves, infecciones, estrés, ejercicio, o cambios hormonales.

Durante los episodios de fiebre, las personas pueden manifestar signos y síntomas adicionales como dolor abdominal y muscular, erupción cutánea, edema periorbitario, dolor en las articulaciones, e inflamación en diversas áreas del organismo incluyendo los ojos, el músculo cardíaco, ciertas articulaciones, la garganta o las membranas mucosas y el tracto digestivo. Entre el 15% y el 20% de las personas afectadas por la enfermedad desarrollan amiloidosis, una acumulación anormal de una proteína llamada amiloide en los riñones que puede dar lugar a insuficiencia renal.

El síndrome periódico asociado al receptor del factor de necrosis tumoral es debido a mutaciones en el gen TNFRSF1A (tumor necrosis factor receptor superfamily member 1A), situado en el brazo corto del cromosoma 12 (12p13.2). Este gen, codifica una proteína llamada receptor 1 del factor de necrosis tumoral (TNFR1). Esta proteína se encuentra en la membrana de las células, donde se une a otra proteína llamada factor de necrosis tumoral (TNF). Esta unión, envía señales que pueden hacer que la célula inicie la inflamación o la autodestrucción. La señalización en el interior de la célula inicia una vía que se convierte en una proteína llamada factor nuclear kappa B que provoca la inflamación y la síntesis de citoquinas. La apoptosis se inicia cuando la proteína TNFR1, unida a la proteína TNF, se sitúa en la célula y desencadena un proceso conocido como la cascada de caspasas.

Se han identificado más de 60 mutaciones en el gen TNFRSF1A, causantes del síndrome periódico asociado al receptor del factor de necrosis tumoral. La mayoría de estas mutaciones cambian aminoácidos en la proteína, que suelen implicar el aminoácido cisteína. Las cisteínas contienen átomos de azufre que forman enlaces de disulfuro con otras cisteínas. Los enlaces de disulfuro ayudan al pliegue de proteínas mediante la conexión de cisteínas en diferentes regiones de la proteína, dándole la forma apropiada para llevar a cabo su función particular. Cuando las cisteínas en el interior de la proteína TNFR1 son reemplazadas con otros aminoácidos, los enlaces de disulfuro no se forman, y la proteína se pliega mal. Estas proteínas mal plegadas quedan atrapadas en el interior de la célula y no son capaces de llegar a la superficie celular para interactuar con TNF. Se cree que en el interior de la célula, estas proteínas se agrupan y desencadenan vías alternativas que inician la inflamación. Los agregados de proteínas activan constantemente estas vías alternativas de inflamación, dando lugar a un exceso de inflamación en las personas con la enfermedad. Además, ya que sólo una copia del gen TNFRSF1A tiene una mutación, se producen algunas proteínas normales TNFR1 y pueden unirse a la proteína TNF, lo que lleva a la inflamación adicional. No está claro si la interrupción de la vía de la apoptosis juega un papel en los signos y síntomas de la enfermedad.

Algunas personas con mutaciones en el gen TNFRSF1A no desarrollan TRAPS, o manifiestan características muy leves de la enfermedad. Aunque la razón de esta variabilidad no está clara, se cree que otros factores, como cambios genéticos adicionales o factores ambientales, pueden desempeñar un papel en el desarrollo del síndrome periódico asociado al receptor del factor de necrosis tumoral.

Esta enfermedad se hereda con un patrón autosómico dominante, lo que significa que una copia del gen alterado en cada célula es suficiente para causar la alteración. Sin embargo, algunas personas que heredan el gen alterado nunca desarrollan características de la enfermedad. Esta situación se conoce como penetrancia reducida. No está claro por qué algunas personas con un gen mutado desarrollan la enfermedad y otras personas con el gen mutado no lo hacen. En la mayoría de los casos, una persona afectada hereda la mutación de un padre afectado. Otros casos son provocados por nuevas mutaciones en el gen y ocurren en personas sin antecedentes de la enfermedad en su familia.

Pruebas realizadas en IVAMI: en IVAMI realizamos la detección de mutaciones asociadas  con síndrome periódico asociado al receptor del factor de necrosis tumoral (TRAPS), mediante la amplificación completa por PCR de los exones del gen TNFRSF1A, y su posterior secuenciación.

 

Muestras recomendadas: sangre extraída con EDTA para separación de leucocitos sanguíneos, o tarjeta impregnada con muestra de sangre desecada (IVAMI puede enviar por correo la tarjeta para depositar la muestra de sangre).