Li Fraumeni, Síndrome de ...  (Li Fraumeni syndrome) – Genes TP53 y CHEK2.

El síndrome de Li Fraumeni es un síndrome asociado a cáncer hereditario clínica y genéticamente heterogéneo. Esta alteración se caracteriza por la aparición generalmente temprana de tumores, en ocasiones múltiples en el mismo individuo, y por la afección de varios miembros de la misma familia. La penetrancia difiere entre sexos: a los 50 años, la penetrancia en las mujeres es del 93% y en los varones del 68%. La edad media de detección es de 29 años en mujeres y 40 años en los varones, pudiendo detectarse de forma habitual en niños y adolescentes (algunos autores afirman que la penetrancia antes de los 16 años es del 40%). La mayoría de síndromes de cáncer hereditario se caracterizan por la afección de un lugar específico, como ocurre en el cáncer de mama, en el carcinoma colorrectal o en los melanomas, mientras que el síndrome de Li Fraumeni está asociado a una gran variedad de tumores. Los más frecuentes son los cánceres de mamas, los osteosarcomas y los sarcomas de tejidos blandos. Además, se incluyen las leucemias y carcinomas adrenocorticales. Una amplia gama de otros tumores malignos, entre ellos neuroblastoma y tumores pancreáticos, también se asocian a este síndrome.

El síndrome de Li Fraumeni está causado por alteraciones genéticas germinales en el gen supresor de tumores TP53, localizado en el brazo corto del cromosoma 17 (17p13.1). Este gen, codifica un ARNm de 2,8 kb que codifica la proteína p53, una proteína supresora de tumores, de unos 20 minutos de vida media que se localiza principalmente en el núcleo, aunque también puede detectarse en el plasma en fase G1 y durante la síntesis de ADN, ya que la función de p53 es de control del ciclo celular durante la fase G1 mediante la transactivación de genes que codifican proteínas con actividad supresora de crecimiento. Sin embargo, p53 no resulta necesaria para el crecimiento y funcionamiento normal de la célula, sino para suprimir el desarrollo de tumores. En situaciones de hipoxia, o de daño al ADN, las concentraciones de p53 se incrementan rápidamente, paralizando el ciclo celular en la fase G1, lo que permite a la célula tener tiempo para reparar el ADN y, en caso de no ser posible, inducir la apoptosis.

Se han identificado más de 60 mutaciones en el gen TP53 en individuos con el síndrome de Li Fraumeni. Muchas de las mutaciones cambian aminoácidos individuales en la parte de la proteína p53 que se une a ADN. Otras mutaciones eliminan pequeñas cantidades de ADN del gen. Estos cambios dan lugar a una versión de p53 que no puede regular con eficacia el crecimiento y la división celular. Específicamente, la proteína alterada no es capaz de desencadenar la apoptosis en las células con ADN mutado o dañado. Como resultado, el daño del ADN puede acumularse en las células provocando que se dividan de una manera incontrolada, lo que da lugar al crecimiento de tumores. Los cánceres más frecuentemente causados por mutaciones somáticas en el gen TP53 son, entre otros, el cáncer de ovario, colorrectal, esófago, cabeza y cuello, laringe, pulmón, páncreas, etc. En general, estas mutaciones son más frecuentes en los subtipos más agresivos.

En otros casos, está asociado el gen CHEK2 (Check point kinase 2), que al igual que el gen TP53, es un supresor tumoral. Este gen codifica la proteína CHK2 (check point kinase 2), que actúa como supresor de tumores, regulando la división celular, evitando que las células crezcan y se dividan rápidamente o de forma incontrolada. La proteína CHK2 se activa cuando el ADN se daña o se rompen sus cadenas, como ocurre por la acción de agentes como los tóxicos químicos, las radiaciones, los rayos UV solares, o el intercambio de material genético. En respuesta, la proteína interacciona con otras proteínas, incluida la p53, deteniendo la división celular y determinando si la célula repara el daño o se autodestruye (apoptosis). Aunque la mayoría de los casos de la enfermedad se asocian con mutaciones en el gen TP53, las mutaciones en el gen CHEK2 se han identificado en varias familias con cánceres característicos de esta alteración. La mutación 1100delC fue identificada en una de estas familias. No hay seguridad de si las mutaciones en el gen CHEK2 realmente causan el síndrome o simplemente están asociadas con un mayor riesgo de varios tipos de cáncer, incluyendo los cánceres que a menudo se observan en el síndrome de LiFraumeni.

Esta enfermedad se hereda con un patrón autosómico dominante, lo que significa que una copia del gen alterado en cada célula es suficiente para aumentar el riesgo de desarrollar cáncer. En la mayoría de los casos, una persona afectada tiene un padre y otros miembros de la familia con cánceres característicos de la enfermedad.

Pruebas realizadas en IVAMI: en IVAMI realizamos la detección de mutaciones asociadas  con síndrome de Li Fraumeni, mediante la amplificación completa por PCR de los exones de los genes TP53 y CHEK2, respectivamente, y su posterior secuenciación.

Muestras recomendadas: sangre extraída con EDTA para separación de leucocitos sanguíneos, o tarjeta impregnada con muestra de sangre desecada (IVAMI puede enviar por correo la tarjeta para depositar la muestra de sangre). Para detección de mutaciones somáticas, tejido procedente de biopsia.