Hiperinsulinismo congénito (Congenital hyperinsulinism) – Genes ABCC8 y KCNJ11.

El hiperinsulinismo congénito es una alteración que hace que los individuos presenten concentraciones anormalmente altas de insulina. Las personas con esta enfermedad tienen episodios frecuentes de hipoglucemia. En los lactantes y niños pequeños, estos episodios se caracterizan por el letargo, la irritabilidad y la dificultad para alimentarse. Los episodios repetidos de hipoglucemia aumentan el riesgo de complicaciones graves, como dificultad respiratoria, convulsiones, retraso mental, pérdida de la visión, daño cerebral y coma.

La gravedad de la enfermedad varía ampliamente entre los individuos afectados, incluso entre miembros de una misma familia. Alrededor del 60% de los recién nacidos con esta alteración presentan un episodio de hipoglucemia durante el primer mes de vida. Otros niños afectados desarrollan hipoglucemia en la primera infancia. A diferencia de los episodios típicos de la hipoglucemia, que se producen con mayor frecuencia después de ayunas o después de hacer ejercicio, los episodios de hipoglucemia en personas con la enfermedad pueden ocurrir también después de comer.

 El hiperinsulinismo congénito es debido a mutaciones en los genes que regulan la secreción de la insulina. Las mutaciones en el gen ABCC8, situado en el brazo corto del cromosoma 11 (11p15.1), son la causa conocida más frecuente de la enfermedad y representa aproximadamente el 40% de los casos. Con menor frecuencia, la enfermedad es debido a mutaciones en el gen KCNJ11, situado en el brazo corto del cromosoma 11 (11p15.1), que  representan sólo un pequeño porcentaje de todos los casos. En aproximadamente la mitad de las personas con hiperinsulinismo congénito, se desconoce la causa.

Los genes ABCC8 y KCNJ11, codifican subunidades del canal de potasio sensible a ATP (K-ATP), que se encuentra a través de las membranas celulares en las células beta del páncreas. Las células beta secretan insulina, que controla la cantidad de glucosa que pasa desde el torrente sanguíneo hasta las células para ser utilizada como energía. El canal de K-ATP controla la secreción de insulina de las células beta al torrente sanguíneo. Estos canales se abren y cierran en respuesta a la cantidad de glucosa existente en el torrente sanguíneo, que ayuda a regular la secreción de insulina y controlan las concentraciones de glucosa en sangre. El cierre de los canales da lugar a un proceso que desencadena la secreción de insulina por las células beta.

 Se han identificado más de 300 mutaciones en el gen ABCC8 y más de 30 mutaciones en el gen KCNJ11, causantes de hiperinsulinismo congénito. La mayoría de estas mutaciones cambian aminoácidos en la proteína. Algunas mutaciones evitan que la proteína alcance la membrana celular, interfiriendo con la formación apropiada del canal de K-ATP. Otras mutaciones interfieren con la función del canal de K-ATP o sus respuestas a moléculas externas. Los canales defectuosos K-ATP provocan la liberación constante de insulina desde  las células beta, lo que da lugar a que la glucosa se elimine rápidamente de la circulación sanguínea. La falta de glucosa en la sangre se traduce en estados frecuentes de hipoglucemia. Sin tratamiento, la hipoglucemia causada por hiperinsulinismo congénito puede dar lugar a complicaciones graves, como retraso mental y convulsiones.

Esta enfermedad tiene diferentes patrones de herencia que varían, por lo general, en función de la forma de la enfermedad. Se han identificado al menos dos formas de la enfermedad. La forma más común es la forma difusa, que ocurre cuando todas las células beta en el páncreas secretan un exceso de insulina. La forma focal de la enfermedad se produce cuando sólo algunas de las células beta secretan un exceso de insulina. Muy a menudo, la forma difusa de hiperinsulinismo congénito se hereda con un patrón autosómico recesivo, lo que significa que  ambas copias del gen en cada célula deben tener las mutaciones para que se exprese la alteración. Los padres de un individuo con una enfermedad autosómica recesiva tienen una copia del gen mutado, pero por lo general no muestran signos y síntomas de la enfermedad. Con menor frecuencia, la forma difusa se hereda en un patrón autosómico dominante, lo que significa que una copia del gen alterado en cada célula es suficiente para causar la enfermedad. La herencia de la forma focal de hiperinsulinismo congénito es más compleja. Para la mayoría de los genes, ambas copias están activas en todas las células, pero para un pequeño subconjunto de genes, uno de los dos ejemplares se inactiva. La mayoría de las personas con la forma focal heredan una copia de la mutación, el gen inactivo de su padre no afectado. Durante el desarrollo embrionario, se produce una mutación en la otra copia, activa del gen. Esta segunda mutación se encuentra sólo dentro de algunas células en el páncreas. Como resultado, algunas células beta pancreáticas tienen la secreción anormal de insulina, mientras que otras células beta funcionan normalmente.

Pruebas realizadas en IVAMI: en IVAMI realizamos la detección de mutaciones asociadas  con hiperinsulinismo congénito, mediante la amplificación completa por PCR de los exones de los genes ABCC8 y KCNJ11, respectivamente, y su posterior secuenciación.

Muestras recomendadas: sangre extraída con EDTA para separación de leucocitos sanguíneos, o tarjeta impregnada con muestra de sangre desecada (IVAMI puede enviar por correo la tarjeta para depositar la muestra de sangre).