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Obesidad mórbida - Genes LEP, LEPR, POMC, PC1 y MC4R

La obesidad es una enfermedad multifactorial que surge de la interacción entre una predisposición genética y la presencia de determinados factores ambientales. De hecho, la contribución genética al índice de masa corporal (IMC) se sitúa entre un 60 y un 84%. El creciente índice de obesidad, y el consiguiente riesgo de morbilidad y mortalidad implícitas a él en enfermedades cardiovasculares, diabetes y ciertos tipos de cánceres, representan un problema sanitario grave y global.

 La leptina es una hormona secretada fundamentalmente en el tejido adiposo blanco, de 167 aminoácidos, que circula en la sangre en proporción al contenido de grasa para regular la cantidad de tejido adiposo y la masa corporal mediante la interacción con determinados receptores neuronales que afectan al apetito y a la homeostasis energética. Para ello, los receptores de leptina están altamente expresados en las neuronas del núcleo arqueado del hipotálamo, que actúan como sensores primarios de las alteraciones en las reservas de energía, controlando la ingesta de alimentos y el gasto energético.

 Las neuronas POMC (Pro-opiomelanocortina) producen el péptido anorexígeno α-MSH (hormona estimulante de melanocitos) y otro llamado CART, la activación de los cuales disminuye la ingesta de alimentos e incrementa el gasto energético. Otro grupo, expresa los neuropéptidos orexígenos (estimuladores del apetito) NPY y AGRP, cuya activación incrementa la ingesta de alimentos y disminuye el gasto energético. Ambas poblaciones proyectan señales desde el arqueado a otras áreas del cerebro que contienen las neuronas de segundo orden, implicadas en la homeostasis energética. Particularmente, al hipotálamo lateral que induce la expresión de las hormonas concentradoras de melanina (MCH) y al núcleo paraventricular, que hace lo mismo con las hormonas TRH (Hormona liberadora de tirotropina) y CRH (Hormina liberadora de corticotropina).

 De esta manera, la leptina regula de forma recíproca a estas dos poblaciones neuronales, contribuyendo a la regulación del apetito y a la homeostasis energética. Además, la leptina se expresa en los órganos reproductores masculino y femenino, en las glándulas mamarias y en el sistema inmunitario.

 Los estudios de genética molecular han revelado cinco formas monogénicas de obesidad mórbida que se producen como consecuencia de alteraciones en genes que codifican ligandos y receptores que participan en la conservada ruta de leptina-melanocortina: el gen que codifica para la leptina (LEP), para el receptor de la leptina (LEPR), para la pro-opiomelanocortina (POMC), la prohormona convertasa 1 (PC1) y el receptor de la melanocortina-4 (MC4R).

 El gen LEP es el que codifica a la leptina y mutaciones homocigotas en él pueden generar una proteína truncada con niveles no detectables en suero, dando lugar a obesidad severa de inicio temprano. Se localiza en el cromosoma 7q31.3, consta de 3 exones separados por dos intrones. Los síntomas son heterogéneos, pero suelen tener en común obesidad severa de inicio temprano e hiperfagia y, a menudo, también hiperinsulinemia.

 El receptor de la leptina es una proteína de membrana homóloga al receptor de la familia de las citoquinas de clase 1. Un 3% de los afectados por obesidad presentan mutaciones en homocigosis en el gen que lo codifica, el LEPR, localizado en el cromosoma 1 (1p31), que provocan la pérdida de todas las isoformas del receptor de leptina. Además, las mutaciones en heterocigosis también se asocian con un incremento de peso, pero para el desarrollo de obesidad mórbida se requiere la pérdida de los dos aelelos, ya sea como resultado de una mutación homocigota o mutaciones compuestas heterocigotas (diferentes mutaciones en ambos alelos). Ciertas mutaciones que afectan a regiones cercanas al dominio transmembrana del receptor de leptina pueden dar lugar a un dominio extracelular truncado que podría actuar como una proteína de unión espuria, dando como resultado elevados niveles de leptina. No obstante, las alteraciones genéticas localizadas en otras zonas del gen LEPR no suelen generar grandes acumulaciones de leptina.

 En general, los resultados de la deficiencia de leptina y los de la deficiencia del receptor de leptina son similares. En ambos casos, los individuos afectados experimentan un rápido incremento de peso durante los primeros meses de vida, con excesivas acumulaciones de grasa subcutánea depositada en el tronco y en las extremidades. En consonancia con la gravedad de la obesidad se observa hiperinsulinemia y, algunos adultos, desarrollan diabetes mellitus de tipo 2 durante la tercera o cuarta década de vida. Todos los casos se caracterizan por hiperfagia intensa y pueden asociarse con hipogonadismo hipogonadotrópico.

 El gen POMC, situado en el brazo corto del cromosoma 2 (2p23.3) codifica para el precursor de la ACTH (corticotropina sérica) en la hipófisis. La deficiencia de POMC genera hiperfagia y obesidad mórbida debido a la pérdida de señalización de melanocortina en el receptor de la melanocortina-4 (MC4R), hipocortisolemia secundaria a la deficiencia de ACTH, lo que conduce a hipoglucemia e ictericia. Habitualmente, los fenotipos resultantes de mutaciones en el gen POMC son pelirrojos y de piel pálida debido a una alteración de la pigmentación.

 MC4R pertenece a la superfamilia de receptores G acoplados a proteínas (GPCR). Los neuropéptidos que actúan como ligandos se unen a su cavidad central provocando un cambio conformacional que induce su activación. Las anomalías genéticas en el gen MC4R (situado en el cromosoma 18q22) son las alteraciones genéticas más habituales en individuos obesos, calculándose su prevalencia en un 1% de los casos de obesidad y en más de un 6% de los casos de obesidad severa, con una prevalencia poblacional estimada de 1 afectado por cada 1.000-2.000 habitantes. Se han descrito más de 100 mutaciones en el gen MC4R que provocan perturbaciones en la unión del ligando, alteran la afinidad de los agonistas de los receptores frente a sus antagonistas, dificultando el acoplamiento del ligando y la transducción de señales posterior

 La mayor frecuencia de estas mutaciones respecto a las de los genes que codifican a la leptina y a su receptor puede deberse a que, a diferencia de ellos, no afectan a la función reproductiva ni a la fertilidad. Los individuos afectados pueden ser homocigotos o heterocigotos pero, generalmente, los primeros son más obesos que los segundos, sugiriendo un patrón de herencia autosómica codominante con modulación de la expresividad. Los sujetos afectados por estas mutaciones también presentan hiperfagia desde el primer año de vida, pero es menos severa que la mostrada por las deficiencias de leptina y de su receptor. Otras características clínicas incluyen incremento de masa magra e hiperinsulinemia.Escuchar

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 La deficiencia congénita de la prohormona convertasa 1 (PC1), generada por mutaciones de herencia autosómica dominante en el gen PC1, situado en el brazo largo del cromosoma 5 (5q15-q21) se encuentra también relacionada con la aparición de obesidad severa de aparición temprana que, en este caso, se encuentra asociada a una disfunción de la absorción del intestino delgado debido, posiblemente, al deterioro del procesamiento de péptidos en las células y nervios enteroendocrinos que expresan PC1. Otros síntomas implícitos a la obesidad generada por mutaciones en el gen PC1 son hipogonadismo hipogonadotrópico, hipoglucemia e hipocortisolemia.

Pruebas realizadas en IVAMI: realizamos la detección de alteraciones genéticas en los genes LEP, LEPR, POMC, PC1 y MC4R mediante la amplificación de sus exones por PCR y la consiguiente secuenciación de los amplificados.

Muestras recomendadas: Sangre extraída con EDTA para separación de leucocitos sanguíneos.

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