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Deficiencia de 3-hidroxiacil CoA deshidrogenasa de cadena larga (LCHAD) – Gen HADHA

La deficiencia de 3-hidroxiacil-CoA-deshidrogenasa de cadena larga (LCHAD: Long Chain Hydroxyacyl-CoA dehydrogenase), es una alteración de la b-oxidación mitocondrial  causada por mutaciones del gen HADHb-oxidación de los ácidos grasos de cadena media y corta; y es la principal vía de obtención de energía a partir de los ácidos grasos, por estar ligada a la cadena respiratoria. Este proceso tiene interés tanto con alimentación, para proporcionar energía para los músculos esqueléticos y cardiaco, como en inanición, en cuyo caso es un proceso esencial. Durante la b-oxidación, en cada ciclo, se reduce en dos átomos de carbono la cadena del ácido graso produciendo acetil-CoA, y dos coenzimas reducidos,  NADH y FADH2. Los coenzimas reducidos NADH y FADH2 son transferidos a la cadena respiratoria, y la acetil-CoA penetra en el ciclo de Krebs o se convierte en cetonas. Se han descrito varios defectos de la b-oxidación. La más frecuente es la deficiencia de acil-CoA deshidrogenada de cadena media (MCAD), conocida por su relación con los fallecimientos infantiles. Otro de los defectos es debido a la proteína micocondrial trifuncional (MTP), ligada a la membrana mitocondrial interna, y compuesta por tres enzimas con cuatro subuniades-a y cuatro subunidades-b. Las subunidades-a contienen la LCEH (Long Chain Enoyl-CoA hydratase) y la LCHAD, mientras que las subunidades-ba,  se encuentra en la porción C-terminal de esta subunidad, mientras que la actividad LCEH se encuentra en el extremo N-terminal. Además se ha descrito la deficiencia de acil-CoA deshidrogenada de cadena muy larga (VLCAD). (Hydroxyacyl-CoA dehydrogenase), localizado en el cromosoma 2p24.1-23.3. Este enzima es importante para obtener energía a partir de las grasas, ya que, participa en la penúltima etapa de la contienen la LCKT (Long Chain Ketoacyl-CoA thiolase). La actividad LCHAD, de las subunidades-

 El gen HADH posee 20 exones, y la mutación más frecuente relacionada con este proceso se encuentra en el exón 15 (mutación G1528C: posición 1528 guaninaàcitosina [E510Q » E474Q: glutamato à glutamina]). Otra mutación relacionada se encuentra en en el exón 11 (mutación L342P).

 El enzima LCHAD, se encuentra en las mitocondrias y su función es importante para el funcionamiento del corazón, hígado, riñones, músculos y páncreas. La deficiencia aislada de 3-hidroxil-CoA deshidrogenasa (LCHAD) es un proceso autosómico recesivo, caracterizado por la instauración precoz de cardiomiopatía, hipoglucemia, neuropatía, retinopatía pigmentaria y muerte súbita.

 Con una disminución (deficiencia) del enzima funcional 3-hidroxiacil-CoA deshidrogenada de cadena larga, los ácidos grasos de cadena media y corta no son metabolizados adecuadamente. Como resultado, estos ácidos grasos no se convierten en energía, lo que conlleva signos y síntomas debidos a la carencia de energía (letargia) y disminución de la glucemia (hipoglucemia), que se acompañan de concentraciones elevadas de insulina (hiperinsulinismo). Los ácidos grasos de cadena media y corta que no se escinden, pueden acumularse en tejidos y dañar al hígado, corazón y músculos, causando complicaciones serias.

Pruebas realizadas: en IVAMI realizamos la amplificación de los 20 exones e intrones del gen HADH por PCR. No obstante, y por encontrarse la mutación descrita con más frecuencia, en el exón 15 (mutación G1528C: posición 1528 guaninaàcitosina [E510Q » E474Q: glutamato à glutamina]), y la mutación L342P descrita en el exón 11, recomendamos comenzar el estudio genético por estos dos exones. En caso de requerirse puede realizarse la amplificación y su secuenciación de los otros 18 exones.  

Muestras recomendadas: sangre extraída con EDTA para separación de leucocitos de sangre periférica. Otras muestras alternativas: biopsia muscular, cultivo de fibroblastos.

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