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Deficiencia de 3-hidroxiacil-CoA deshidrogenasa de cadena larga (LCHAD) – Gen HADHA.

Deficiencia de 3-hidroxiacil-CoA deshidrogenasa de cadena larga (LCHAD) - Gen HADHA.

La deficiencia de 3-hidroxiacil-CoA-deshidrogenasa de cadena larga (LCHAD: Long Chain Hydroxyacyl-CoA dehydrogenase), es una alteración de la -oxidación mitocondrial  causada por mutaciones del gen HADH (Hydroxyacyl-CoA dehydrogenase), localizado en el cromosoma 2p24.1-23.3. Este enzima es importante para obtener energía a partir de las grasas, ya que, participa en la penúltima etapa de la -oxidación de los ácidos grasos de cadena media y corta; y es la principal vía de obtención de energía a partir de los ácidos grasos, por estar ligada a la cadena respiratoria. Este proceso tiene interés tanto con alimentación, para proporcionar energía para los músculos esqueléticos y cardiaco, como en inanición, en cuyo caso es un proceso esencial. Durante la -oxidación, en cada ciclo, se reduce en dos átomos de carbono la cadena del ácido graso produciendo acetil-CoA, y dos coenzimas reducidos, NADH y FADH2. Los coenzimas reducidos NADH y FADH2 son transferidos a la cadena respiratoria, y la acetil-CoA penetra en el ciclo de Krebs o se convierte en cetonas. Se han descrito varios defectos de la -oxidación. La más frecuente es la deficiencia de acil-CoA deshidrogenada de cadena media (MCAD), conocida por su relación con los fallecimientos infantiles. Otro de los defectos es debido a la proteína micocondrial trifuncional (MTP), ligada a la membrana mitocondrial interna, y compuesta por tres enzimas con cuatro subuniades- y cuatro subunidades-. Las subunidades- contienen la LCEH (Long Chain Enoyl-CoA hydratase) y la LCHAD, mientras que las subunidades- contienen la LCKT (Long Chain Ketoacyl-CoA thiolase). La actividad LCHAD, de las subunidades-,  se encuentra en la porción C-terminal de esta subunidad, mientras que la actividad LCEH se encuentra en el extremo N-terminal. Además se ha descrito la deficiencia de acil-CoA deshidrogenada de cadena muy larga (VLCAD).

El gen HADH posee 20 exones, y la mutación más frecuente relacionada con este proceso se encuentra en el exón 15 (mutación G1528C: posición 1528 guaninacitosina [E510Q  E474Q: glutamato  glutamina]). Otra mutación relacionada se encuentra en en el exón 11 (mutación L342P).

El enzima LCHAD, se encuentra en las mitocondrias y su función es importante para el funcionamiento del corazón, hígado, riñones, músculos y páncreas. La deficiencia aislada de 3-hidroxil-CoA deshidrogenasa (LCHAD) es un proceso autosómico recesivo, caracterizado por la instauración precoz de cardiomiopatía, hipoglucemia, neuropatía, retinopatía pigmentaria y muerte súbita.

Con una disminución (deficiencia) del enzima funcional 3-hidroxiacil-CoA deshidrogenada de cadena larga, los ácidos grasos de cadena media y corta no son metabolizados adecuadamente. Como resultado, estos ácidos grasos no se convierten en energía, lo que conlleva signos y síntomas debidos a la carencia de energía (letargia) y disminución de la glucemia (hipoglucemia), que se acompañan de concentraciones elevadas de insulina (hiperinsulinismo). Los ácidos grasos de cadena media y corta que no se escinden, pueden acumularse en tejidos y dañar al hígado, corazón y músculos, causando complicaciones serias.

Pruebas realizadas en IVAMI: en IVAMI realizamos la detección de mutaciones asociadas  con la Deficiciencia de 3-hidroacil-CoA deshidrogenasa de cadena larga, mediante la amplificación completa por PCR de los 20 exones del gen HADHA, y su posterior secuenciación. No obstante, y por encontrarse la mutación descrita con más frecuencia, en el exón 15 (mutación G1528C: posición 1528 guaninacitosina [E510Q  E474Q: glutamato  glutamina]), y otra mutación en el exón 11 (mutación L342P), recomendamos comenzar el estudio genético por estos dos exones, deteniendo el estudio si se encuentran mutaciones, y continuándose en caso contrario.

Muestras recomendadas: sangre extraída con EDTA para separación de leucocitos sanguíneos, o tarjeta impregnada con muestra de sangre desecada (IVAMI puede enviar por correo la tarjeta para depositar la muestra de sangre).

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