Poliquística renal autosómica dominante y autosómica recesiva, Enfermedad …, Riñon poliquístico (Autosomal dominant and autosomal recessive polycystic kidney disease –ADPKD and ARPKD-) –  Genes PKD1, PKD2 y PKHD1. 

La enfermedad poliquística renal es una alteración que afecta a los riñones y otros órganos. Esta es la enfermedad renal hereditaria más frecuente en muchos países con una incidencia de 1 caso por cada 500 a 1.000 nacidos vivos y es la causa del 10% de los casos de enfermedad renal terminal. En general, los quistes se desarrollan en los riñones e interfieren con su capacidad de filtración sanguínea, aunque también pueden desarrollarse en otros órganos, especialmente el hígado. El crecimiento de los quistes hace que los riñones aumenten de tamaño, pudiendo provocar una insuficiencia renal. Las complicaciones más frecuentes de la enfermedad incluyen hipertensión, dolor lumbar, hematuria, infecciones recurrentes del tracto urinario, cálculos renales, y anomalías en las válvulas cardíacas. Además, las personas con esta enfermedad tienen mayor riesgo desarrollar un aneurisma aórtico o en los vasos sanguíneos de la base cerebral. Estos aneurismas podrían romperse con consecuencias fatales.

Existen dos formas clínicas principales de la enfermedad poliquística del riñón que se diferencian por la edad habitual de comienzo y por su patrón de herencia. La forma autosómica dominante (ADPKD: Autosomal Dominant Polycystic Kidney Disease) tiene signos y síntomas que normalmente comienzan en la edad adulta, aunque con frecuencia los quistes renales están presentes desde el nacimiento o la infancia. Esta forma autosómica dominante, se divide en tipo 1 y tipo 2, dependiendo de la causa genética. La forma autosómica recesiva de la enfermedad (ARPKD: Autosomal Recessive Polycystic Kidney Disease) es mucho más rara y a menudo fatal. Los signos y síntomas de esta afección suelen ser evidentes en el nacimiento o a comienzos de la infancia.

La enfermedad poliquística renal se produce por mutaciones en los genes PKD1, PKD2 y PKHD1.

El gen PKD1, situado en el brazo corto del cromosoma 16 (16p13.3), codifica una proteína denominada poliquistina-1. Esta proteína es la más activa en las células del riñón antes del nacimiento. Aunque su función exacta no se conoce bien, la policistina-1 parece interactuar con una proteína más pequeña denominada policistina-2 (codificada por el gen PKD2). La policistina-1 se encuentra en la membrana citoplásmica de las células renales. Este posicionamiento de la proteína le permite interactuar con otras proteínas, carbohidratos y lípidos del exterior de la célula, permitiendo las interacciones intercelulares (célula-célula), así como las interacciones de las células con la matriz parenquimatosa. Cuando una molécula externa se une a policistina-1 en la superficie de la célula, la proteína interactúa con la poliquistina-2 para desencadenar una secuencia de reacciones químicas intracelulares. La poliquistina-1 y la poliquistina-2 actúan conjuntamente para regular el crecimiento y la división celular (proliferación), el movimiento celular (migración), las interacciones con otras células así como la apoptosis celular. La policistina-1 al interaccionar con la policistina-2 forma un complejo que actúa como un mecanismo sensor flujo-dependiente para regular el estado diferenciado de las células epiteliales tubulares renales.

Este gen posee 46 exones que se extienden a lo largo de 52 kb de ADN genómico en el cromosoma 16. Una gran parte del extremo 5´ del gen (exones 1 a 33) se encuentra duplicada en al menos 6 copias con más del 95% de su secuencia homóloga con el gen (Homologous genes –HGs-). Estas duplicaciones dificultan y condicionas los métodos de estudio de las alteraciones genéticas de este gen, para amplificar y secuenciar sólo el gen original, sin hacerlo con las copias HGs. Se han identificado al menos 581 mutaciones en el gen PKD1 causantes de la enfermedad poliquística renal. Las mutaciones descritas hasta ahora han sido: mutaciones sin sentido (295), mutaciones de corte y unión -splicing- (43), deleciones pequeñas (130), inserciones pequeñas (57), inserción/deleciones pequeñas (4), deleciones mayores (42), inserciones mayores/duplicaciones (4) y reagrupamientos complejos (6). Estas mutaciones son responsables de aproximadamente el 85% de los casos de la enfermedad autosómica dominante ADPKD tipo 1, que es el tipo más frecuente de la enfermedad. La mayoría de estas mutaciones dan lugar a una versión anormalmente pequeña, no funcional de la proteína policistina-1. La proteína alterada, no podría realizar su función de señalización en el interior de la célula y en los cilios primarios. Como consecuencia, las células que revisten los túbulos renales pueden crecer y dividirse anormalmente, dando lugar al crecimiento de numerosos quistes característicos de la enfermedad poliquística del riñón.

El gen PKD2, situado en el brazo largo del cromosoma 4 (4q22.1), codifica la proteína policistina-2, que se encuentra en los riñones antes del nacimiento y en muchos tejidos. Aunque su función exacta no se conoce bien, la policistina-2 puede ser regulada por la  policistina-1. Parece actuar como un receptor transitorio de potenciales de canales de iones y regula la concentración de Ca++ intracelular.

Los 15 exones de este gen se extiende a lo largo de 75 kb de ADN genómico, pero no tienes las duplicaciones del gen PKD1, por lo que su estudio no implica dificultades. Se han identificado al menos 131 mutaciones en el gen PKD2 causantes de la enfermedad. Las mutaciones descritas hasta ahora han sido: mutaciones sin sentido (50), mutaciones de corte y unión -splicing- (19), deleciones pequeñas (42), inserciones pequeñas (11), inserción/deleciones pequeñas (4), deleciones mayores (2), e inserciones mayores/duplicaciones (3). Estas mutaciones son responsables de aproximadamente el 15% de todos los casos de enfermedad autosómica dominante ADPKD tipo 2. La mayoría de las mutaciones dan lugar a la producción de una versión anormalmente pequeña no funcional de la proteína policistina-2, interrumpiendo su interacción con policistina-1 y, como consecuencia, alterando la señalización en el interior de la célula y en los cilios primarios. Como resultado, las células que revisten los túbulos renales pueden crecer y dividirse de forma anormal, dando lugar al crecimiento de numerosos quistes característicos de la enfermedad.

El gen PKHD1, situado en el brazo corto del cromosoma 6 (6p12.2), codifica la proteína fibroquistina (o poliductina), presente en las células renales fetales y adultas, y también está presente en concentraciones bajas en el hígado y en el páncreas. Esta proteína puede actuar como un receptor, interactuando con moléculas del exterior de la célula para recibir señales que ayudan a la célula a responder a su entorno ambiental. Esta proteína también puede estar implicada en la adhesión, repulsión y proliferación de las células.

Se han identificado al menos 386 mutaciones en el gen PKHD1 responsables de la enfermedad renal poliquística autosómica recesiva. Las mutaciones descritas hasta ahora han sido: mutaciones sin sentido (268), mutaciones de corte y unión -splicing- (29), deleciones pequeñas (53), inserciones pequeñas (20), indeles pequeñas (8) y deleciones mayores (8). Estas mutaciones alteran la estructura y la función normal de la proteína fibroquistina, o conducen a la síntesis de una versión anormalmente pequeña no funcional de la proteína. No se ha podido determinar la forma en que estos cambios genéticos conducen a la formación de numerosos quistes característicos de la enfermedad. Las mutaciones en este gen están relacionadas con la forma autosómica recesiva de la enfermedad (ARPKD: Autosomal Recessive Polycystic Kidney Disease).

Aunque la enfermedad poliquística renal suele ser un trastorno genético, un pequeño porcentaje de los casos no son causados por mutaciones genéticas. Estos casos se denominan enfermedad poliquística renal adquirida, que se presenta con mayor frecuencia en personas con otros tipos de enfermedad renal que han sido tratados durante varios años con  hemodiálisis.

La mayoría de los casos de enfermedad poliquística renal tienen un patrón de herencia autosómico dominante (ADPKD). Algunos casos tienen un patrón de herencia autosómica recesiva (ARPKD). Las personas con esta afección nacen con una copia mutada del gen PKD1 o PKD2 en cada célula. En alrededor del 90% de los casos, una persona afectada hereda la mutación de un padre afectado. El 10% restante de los casos son consecuencia de mutaciones nuevas en uno de los genes y se producen en personas sin antecedentes de la enfermedad en su familia. Aunque una copia alterada de un gen en cada célula es suficiente para causar la enfermedad, una mutación adicional en la segunda copia del gen PKD1 o PKD2 puede hacer que los quistes crezcan más rápido y aumente la gravedad de la enfermedad. La velocidad a la que los quistes se agrandan y causan la pérdida de la función renal es muy variable, y puede ser influenciada por mutaciones en otros genes que aun no han sido identificadas.

La enfermedad poliquística renal también puede ser heredada con un patrón autosómico recesivo. Las personas con esta forma de la enfermedad tienen dos copias alteradas del gen PKHD1 en cada célula. Los padres de un individuo con una enfermedad autosómica recesiva tienen una copia del gen mutado, pero por lo general no muestran signos y síntomas de la enfermedad. 

El diagnóstico de la enfermedad poliquística renal autosómica dominante (ADPKD) está basado en habitualmente en el fenotipo renal quístico y en la historia familiar, que es sencillo en los pacientes de edad avanzada. Sin embargo, el diagnóstico puede ser problemático en los pacientes jóvenes cuando los métodos de imagen o ultrasonidos no son concluyentes y cuando no se conoce la historia familiar de la enfermedad. Esto es importante cuando se va a considerar la donación de un riñón antes de los 30 años de edad. En estos casos tiene mucho interés el estudio genético. El estudio genético del gen PKD1 debe realizarse por métodos diferentes a los habituales para evitar amplificar las duplicaciones del extremo 5´ (exones 1 a 33).

Pruebas realizadas en IVAMI: en IVAMI realizamos la detección de mutaciones asociadas  con la enfermedad poliquística renal asutosómica dominante (ADPKD) o autosómica recesiva (ARPKD), mediante la amplificación completa por PCR de los exones de los genes PKD1 y PKD2 en la forma autosómica dominante, o del gen PKHD1 en la forma autosómica recesiva, respectivamente, y su posterior secuenciación. Para la forma autosómica dominante, el estudio genético del gen PKD1 se realiza con las estrategias necesarias para evitare detectar las duplicaciones (HGs: Homologous genes) de los exones 1 a 33.

Muestras recomendadas: sangre extraída con EDTA para separación de leucocitos sanguíneos, o tarjeta impregnada con muestra de sangre desecada (IVAMI puede enviar por correo la tarjeta para depositar la muestra de sangre).