Russell-Silver, Síndrome …, (Russell-Silver syndrome) - Genes H19, IGF2, y metilación de IC1

El síndrome de Russell-Silver (SRS), también conocido como enanismo de Russell-Silver, es una alteración del crecimiento caracterizada por un crecimiento lento antes y después del nacimiento. Los recién nacidos con esta alteración tienen un peso bajo al nacer y con frecuencia retraso del crecimiento. El crecimiento de la cabeza es normal, por lo que la cabeza puede parecer inusualmente grande en comparación con el resto del organismo. Los niños afectados son delgados y tienen poco apetito, y algunos desarrollan hipoglucemia como consecuencia de las dificultades de alimentación. Los adultos con síndrome de Russell-Silver tienen una estatura baja. La estatura promedio para los varones afectados es de unos 151 centímetros y la altura promedio para mujeres afectadas es de unos 140 centímetros. Otros signos y síntomas de la enfermedad incluyen una cara pequeña, triangular y con rasgos faciales característicos, incluyendo una frente prominente, una barbilla estrecha, mandíbula pequeña y las comisuras bucales hacia abajo. Otras características de esta alteración pueden incluir clinodactilia, crecimiento asimétrico o desigual de algunas partes del organismo, y anomalías en el sistema digestivo. El síndrome se asocia también con un mayor riesgo de retraso en el desarrollo y el aprendizaje.

Las causas genéticas del síndrome de Russell-Silver son complejas. Este síndrome generalmente es debido a una regulación anormal de ciertos genes que controlan el crecimiento. Los estudios se han centrado en genes situados en determinadas regiones del cromosoma cromosoma 7 y 11. Se cree que del 30 al 50 por ciento de todos los casos del síndrome de Russell-Silver son debidos a una metilación en el brazo corto del cromosoma 11 (11p15). En concreto, el síndrome se ha asociado con cambios en la metilación que implican los genes H19 (H19, imprinted maternally expressed transcript -non-protein coding-) y IGF2 (insulin like growth factor 2) que se encuentran uno cerca de otro en el cromosoma 11. Estos genes se cree que participan en la dirección del crecimiento normal. Una pérdida de metilación altera la regulación de estos genes, lo que da lugar a un crecimiento lento y a los otros rasgos característicos de este síndrome. Las anomalías que involucran genes del cromosoma 7 también causan el síndrome de Russell-Silver. Entre el 7 por ciento y el 10 por ciento de los casos, las personas heredan dos copias del cromosoma 7 de su madre en lugar de una copia de cada padre. Este fenómeno se llama disomía uniparental materna (UPD) y hace que las personas tengan dos copias activas de los genes marcados maternalmente expresadas en lugar de una copia activa de la madre y una copia inactiva del padre. Estos individuos no tienen una copia paterna del cromosoma 7. En al  menos el 40 por ciento de las personas con síndrome de Russell-Silver, se desconoce la causa de la enfermedad.

El gen H19 (H19, imprinted maternally expressed transcript -non-protein coding-), situado en el brazo corto del cromosoma 11 (11p15.5), codifica una molécula de ARN no codificante. A diferencia de muchos genes, el gen H19 no codifica una proteína. La función del gen es desconocida, pero se piensa que puede actuar como un supresor tumoral, evitando que las células crezcan y se dividan demasiado rápido o de forma incontrolada. Este gen es muy activo antes del nacimiento y puede desempeñar un papel importante a comienzos del  desarrollo. Las personas heredan una copia de la mayoría de los genes de la madre y una copia del padre. Ambas copias suelen estar activas en las células. El gen H19, sin embargo, sólo se activa cuando se hereda de la madre.

El gen IGF2 (insulin like growth factor 2), situado en el brazo corto del cromosoma 11 (11p15.5), codifica una proteína llamada factor de crecimiento similar a la insulina 2. Esta proteína juega un papel esencial en el crecimiento y desarrollo antes del nacimiento. Los estudios sugieren que el factor de crecimiento similar a la insulina 2 promueve el crecimiento y la proliferación de células en muchos tejidos diferentes. Aunque el gen IGF2 es muy activo durante el desarrollo fetal, es mucho menos activo en el adulto. Para el gen IGF2, a diferencia de lo que ocurre con la copia del gen H19, la copia que se hereda del padre es la única copia activa en la mayoría de las partes del organismo.  

En el síndrome de Russell-Silver, la región IC1 con frecuencia tiene hipometilación, lo que da lugar a una pérdida de actividad del gen IGF2 y un aumento de la actividad del gen H19 en muchos tejidos. Una pérdida de actividad del gen IGF2, que normalmente promueve el crecimiento, y un aumento en la actividad del gen H19, que restringe el crecimiento, da lugar al crecimiento escaso con estatura baja en las personas con síndrome de Russell-Silver.

La mayoría de los casos de síndrome de Russell-Silver son esporádicos, lo que significa que ocurren en personas sin antecedentes de la enfermedad en su familia. Con menor frecuencia, el síndrome de Russell-Silver puede ser hereditario. En algunas familias afectadas, el síndrome parece tener un patrón de herencia autosómico dominante, lo que significa que una copia de un cambio genético en cada célula es suficiente para expresar la alteración. En otras familias, tiene un patrón de herencia autosómico recesivo, lo que significa que ambas copias del gen en cada célula debe tener las mutaciones para que se exprese la alteración. Los padres de un individuo con una enfermedad autosómica recesiva tienen una copia del gen mutado, pero por lo general no muestran signos y síntomas de la enfermedad. 

Pruebas realizadas en IVAMI: en IVAMI realizamos la detección de mutaciones asociadas  con el síndrome de Russell-Silver, mediante estudio de las metilaciones de la región IC1 (Imprinting Center 1) que regula la expresión de los genes IGF2 y H19.

Muestras recomendadas: sangre extraída con EDTA para separación de leucocitos sanguíneos, o tarjeta impregnada con muestra de sangre desecada (IVAMI puede enviar por correo la tarjeta para depositar la muestra de sangre).