Adenosina monofosfato -AMP- desaminasa, Deficiencia de …, Deficiencia de mioadenilato desaminasa (Adenosine monophosphate deaminase deficiency) - Gen AMPD1

 

La deficiencia de adenosina monofosfato desaminasa (AMPD) es la enfermedad metabólica muscular más frecuente, afectando a un 1 a 2% de la población europea. Las personas afectadas no codifican cantidades suficientes de la enzima AMP desaminasa (AMPD). En la mayoría de las personas, la deficiencia de AMP desaminasa no provoca ningún síntoma.

 

Las personas que manifiestan síntomas suelen tener fatiga, mialgia, o calambres después del ejercicio o una actividad física prolongada (intolerancia al ejercicio). Tras la actividad vigorosa, los individuos afectados se cansan más rápidamente y permanecen cansados más tiempo de lo habitual. En casos raros, los individuos afectados manifiestan síntomas más pronunciados que incluyen debilidad muscular intensa, hipotonía y atrofia, aunque no está claro si estos síntomas se deben únicamente a la deficiencia de AMP desaminasa o a condiciones adicionales. La intolerancia al ejercicio asociada con la deficiencia de AMP desaminasa se hace evidente por lo general en la infancia o a comienzos de la edad adulta.

 

Este proceso es debido a mutaciones en el genAMPD1(adenosine monophosphate deaminase 1), situado en el brazo corto del cromosoma 1 (1p13.2). Este gen codifica la enzima AMP-desaminasa (adenosina monofosfato desaminasa), que se encuentra en el músculo esquelético, donde participa en la producción de energía en las células musculares.Específicamente participa en el ciclo de los nucleótidos de purinas, catalizando la desaminación de la adenosina monofosfato (AMP) en inosina monofosfato (IMP), liberando una molécula de amonio (NH4+). En los casos en que los músculos requieren una demanda de energía superior a la habitual, por ejemplo durante la realización de ejercicio físico, se convierten dos moléculas de ADP (adenosín difosfato) en una molécula de ATP (adenosíntrifosfato) y otra de AMP. De esta forma, se dispone de más energía en forma de ATP.

 

Se han identificado al menos 9 mutaciones en el genAMPD1, de las cuales 7 son mutaciones sin sentido y 2 son deleciones pequeñas. Las mutaciones de este gen alteran la función de la enzima, afectando la capacidad de las células musculares para producir energía.En la mayoría de los casos se encuentra una mutación en el exón 2 (Q12X: Gly12Ter, C34T), la cual da lugar a una señal de parada precoz en la codificación de la enzima. Otras mutaciones implicadas han sido las siguientes: en el exón 3 (P48L: Pro48Leu, C143T –polimorfismo con actividad comparada con el gen normal [salvaje]-; Asp15Gly,  A44G); en el exón 5 (Gln156His, G468T); en el exón 7 (K287I: Lys287Ile, A860T); en el exón 8 ( Met310Ile, G930T); en el exón 9 (Arg388Trp, C1162T), en el exón 10 (Arg425His, G1274A), o una deleción del intrón 2 (IVS2-[4-7]delCTTT).Las moléculas de AMP, en los individuos con deficiencia de AMPD, no pueden escindirse en IMP y amoníaco, acumulándose AMP en la sangre. El ciclo de los nucleótidos de purina también produce fumarato, un intermediario del ciclo de Krebs, por lo que la deficiencia de AMPD afecta a un elemento esencial, el fumarato, del metabolismo energético muscular,provocando las mialgias y otros problemas musculares. Otras personas con mutaciones en este gen no manifiestan ningún signo o síntoma asociado con la deficiencia de AMP desaminasa. Se cree que en estos individuos otros factores, tanto genéticos como ambientales, pueden determinar si una persona desarrolla los signos y síntomas de la enfermedad.

 

Esta enfermedad se hereda con un patrón autosómico recesivo, es decir, ambas copias del gen en cada célula deben tener las mutaciones para que se exprese la alteración. Los padres de un individuo con una enfermedad autosómica recesiva tienen una copia del gen mutado, pero por lo general no muestran signos y síntomas de la enfermedad.

 

Pruebas realizadas en IVAMI: en IVAMI realizamos la detección de mutaciones asociadas  condeficiencia de adenosina monofosfato desaminasa (AMP), mediante la amplificación completa por PCR de los exones del gen  AMPD1, y su posterior secuenciación.Se recomienda comenzar el estudio para detectar la mutación más frecuente en el exón 2 (Q12X), y en caso de no estar presente, realizar la secuenciación completa del resto de exones.

 

Muestras recomendadas:sangre extraída con EDTApara separación de leucocitos sanguíneos, otarjeta impregnada con muestra de sangre desecada (IVAMI puede enviar por correo la tarjeta para depositar la muestra de sangre).