Ataxia espinocerebelosa tipo 3 (Spinocerebellar ataxia type 3 -SCA3-) (Enfermedad de Machado-Joseph; Atrofia espinocerebelar III; Atrofia espinopontina; Enfermedad neurológica de las Azores; Degeneración nigrospinodentatal) - Gen ATXN3
La ataxia espinocerebelosa tipo 3 (Spinocerebellar Ataxia type 3 -SCA3-), también conocida como ataxia Azoreana o enfermedad de las Azores, es un proceso caracterizado por alteraciones progresivas en el movimiento que afectan a la coordinación motora y al equilibrio. Otros signos incluyen la afectación de las capacidades del habla y la deglución, distonía (contracciones musculares involuntarias), espasticidad y oftalmoplejía (incapacidad para mover de manera voluntaria el globo ocular). La oftalmoplejía a su vez puede dar lugar a nistagmus (movimiento involuntario e incontrolado de los ojos), hinchazón ocular y visión doble. Los afectados también pueden tener dificultades para procesar, aprender y recordar información. Con el tiempo, los individuos con SCA3 pueden desarrollar neuropatía periférica, calambres musculares, fasciculaciones, síndrome de piernas inquietas y alteraciones del sueño (trastorno de conducta en sueño REM). En general, los signos y síntomas de SCA3 comienzan a mediados de la edad adulta, pero pueden aparecer en cualquier momento desde la infancia hasta la edad adulta tardía. La supervivencia de los individuos afectados oscila entre 10 y 20 años tras la aparición de los síntomas.
Los afectados presentan mutaciones en el gen ATXN3 (ataxin 3), localizado en el brazo largo del cromosoma 14 (14q32.12). Este gen contiene la información para la síntesis de la proteína enzimática “ataxina-3”. Esta enzima se encuentra en el citoplasma celular de las células de todo el organismo, y está implicada en el sistema “ubiquitina-proteosoma”. Este sistema controla el exceso de proteínas celulares o la existencia de proteínas dañadas. Para ello, la molécula de ubiquitina se fija a las proteínas innecesarias (en exceso o dañadas) y las marca para que se degraden. La “ataxina-3” igualmente se encarga de retirar la molécula de ubiquitina justo antes de que se degrade la proteína marcada, permitiendo la reutilización de la ubiquitina. Además, se cree que la ataxina-3 también puede estar implicada en la regulación de la primera etapa de la codificación de proteínas (transcripción).
Las mutaciones del gen ATXN3 afectan a una parte de la secuencia del ADN del cromosoma 14 con repeticiones del triplete CAG, situadas en el extremo 3´ del gen. Normalmente, la secuencia con repeticiones de CAG posee de 12 a 43 repeticiones, existiendo en la mayoría de las personas menos de 31 repeticiones. Sin embargo, en los individuos afectados por SCA3 existen más de 50 de estas repeticiones. Aquellas personas con 44 a 52 repeticiones se encuentran en una situación intermedia, y pueden o no desarrollar la patología. Por otra parte, los que poseen 75 o menos repeticiones desarrollan el proceso en la edad adulta, mientras que quienes presentan 80 repeticiones manifiestan la enfermedad en la adolescencia. Este aumento de longitud de la secuencia con repeticiones CAG da lugar a una proteína “ataxina-3” anómala, que se pliega tridimensionalmente de forma errónea. Esta enzima anormal, y por lo tanto no funcional, es incapaz de retirar la ubiquitina de las proteínas celulares innecesarias, y consecuentemente esas proteínas junto con la ubiquitina adherida y la ataxina-3 anómala, forman agregados en el núcleo celular. Entre las células cerebrales, las neuronas son las más afectadas por las mutaciones del gen ATXN3. Por esta razón, SCA3 está asociada con la muerte celular en el tronco cerebral, cerebelo, y otras áreas del cerebro, y también guarda relación con la muerte de las neuronas en la médula espinal. Con el tiempo, la pérdida de células en el cerebro y la médula espinal dan lugar a los signos y síntomas característicos de SCA3.
La enfermedad tiene una herencia autosómica dominante, lo que implica que una sola copia alterada del gen en cada célula es suficiente para desencadenar la enfermedad. Así pues, una persona afectada hereda el gen alterado de un progenitor afectado, aunque algunos afectados no poseen un progenitor con la enfermedad. Cuando se transmite de una generación a la siguiente, la longitud de la secuencia con tripletes CAG repetidos suele aumentar, y las repeticiones suelen asociarse con un comienzo más precoz de los signos y síntomas. A su vez, el proceso es más evidente cuando el gen alterado se hereda del padre. En casos raros, se han informado individuos con repeticiones de CAG expandidas en ambas copias del gen ATXN3 en cada célula. Estas personas tienden a tener signos y síntomas más graves que las personas con una sola mutación, y las características de la afección aparecen en la infancia.
Pruebas realizadas en IVAMI: en IVAMI realizamos la detección de mutaciones asociadas con ataxia espinocerebelosa tipo 3 (SCA3), mediante la amplificación completa por PCR de los exones del gen ATXN3, y su posterior secuenciación.
Muestras recomendadas: sangre extraída con EDTA para separación de leucocitos sanguíneos, o tarjeta impregnada con muestra de sangre desecada (IVAMI puede enviar por correo la tarjeta para depositar la muestra de sangre).