Larsen, Síndrome de ..., (Larsen syndrome) – Gen FLNB.

El síndrome de Larsen es una alteración que afecta el desarrollo de los huesos de todo el organismo. Los signos y síntomas del síndrome de Larsen varían ampliamente incluso dentro de la misma familia. Estos signos y síntomas pueden incluir pie zambo, dislocaciones de la cadera, las rodillas y los codos, huesos pequeños extras en muñecas y tobillos, extremos de los dedos en forma cuadrada, hipermovilidad, baja estatura, así como cifosis o escoliosis que puede comprimir la médula espinal y provocar debilidad en las extremidades. Otros signos de la enfermedad pueden incluir rasgos faciales característicos como prominencia frontal, hipoplasia del tercio medio facial, hipertelorismo ocular, paladar hendido y pérdida de la audición debida a malformaciones en los huesecillos de los oídos. Además, algunos individuos afectados presentan problemas respiratorios como consecuencia de la debilidad de las vías respiratorias que pueden provocar el cierre parcial, apnea e infecciones respiratorias frecuentes. Las personas con síndrome de Larsen pueden sobrevivir hasta la edad adulta y la inteligencia no se ve afectada.

Este proceso es debido a mutaciones en el gen FLNB, situado en el brazo corto del cromosoma 3 (3p14.3). Este gen, codifica la proteína filamina B. Esta proteína ayuda a constituir el citoesqueleto que da estructura a las células y les permite cambiar de forma y moverse. La filamina B es especialmente importante en el desarrollo del esqueleto antes del nacimiento. Esta proteína se expresa en los condrocitos. Además, la proteína parece ser importante para el crecimiento normal y la proliferación celular, la diferenciación de los condrocitos y para la osificación del cartílago.

Se han identificado al menos 13 mutaciones en el gen FLNB responsables del síndrome de Larsen. Estas mutaciones cambian aminoácidos individuales en la proteína filamina B o eliminan una pequeña parte de la secuencia de la proteína, lo que genera una proteína alterada. Esta proteína alterada parece tener una nueva función atípica que interfiere con la proliferación o diferenciación normal de los condrocitos, deteriorando la osificación y dando lugar a los signos y síntomas del síndrome de Larsen. Sin embargo, no está claro por qué mutaciones similares en el gen FLNB pueden dar lugar a cuatro alteraciones diferentes: atelosteogénesis tipo 1, atelosteogénesis tipo 3, displasia Boomerang y síndrome de Larsen. Ciertas mutaciones en los exones 2 al 5 del gen FLNB parecen tener los efectos más perjudiciales y por lo general provocan alteraciones más graves, como la atelosteogénesis tipo 1 y la displasia Boomerang. La atelosteogénesis tipo 3 y el síndrome de Larsen, que son menos intensos, generalmente son debidas a mutaciones aparentemente más leves en los exones 2 al 5 o por mutaciones en los exones 27 al 33. En unos pocos casos, la misma mutación se ha asociado con más de una de estas enfermedades en diferentes personas.

Esta enfermedad se hereda con un patrón autosómico dominante, lo que significa que una copia del gen alterado en cada célula es suficiente para expresar la alteración. En algunos casos, una persona afectada hereda la mutación de un padre afectado. Otros casos son debidos a nuevas mutaciones en el gen y ocurren en personas sin antecedentes de la enfermedad en su familia. En un pequeño número de familias se ha descrito el síndrome de Larsen como una enfermedad de herencia autosómica recesiva, lo que significa que ambas copias del gen en cada célula deben tener las mutaciones para que se exprese la alteración. Los padres de un individuo con una enfermedad autosómica recesiva tienen una copia del gen mutado, pero por lo general no muestran signos y síntomas de la enfermedad. En algunos de estos casos, la herencia autosómica recesiva en realidad puede ser el resultado de varios hermanos en una familia que heredan un solo gen alterado de un progenitor no afectado que tiene una mutación FLNB sólo en algunas o todas sus células reproductivas. Cuando una mutación está presente sólo en las células reproductivas, se conoce como mosaicismo de la línea germinal.

Pruebas realizadas en IVAMI: en IVAMI realizamos la detección de mutaciones asociadas  con el síndrome de Larsen, mediante la amplificación completa por PCR de los exones del gen FLNB, y su posterior secuenciación.

Muestras recomendadas: sangre extraída con EDTA para separación de leucocitos sanguíneos, o tarjeta impregnada con muestra de sangre desecada (IVAMI puede enviar por correo la tarjeta para depositar la muestra de sangre).