Brugada, Síndrome de ..., (Brugada Syndrome) - Genes SCN5A, GPD1L, CACNA1C, CACNA2D1, CACNB2, HCN4, KCND3, KCNE3, KCNE5, KCNJ8, RANGRF, SCN1B, SCN2B, SCN3B, SLMAP y TRPM4. 

El síndrome de Brugada es una enfermedad caracterizada por una alteración del ritmo cardíaco, debida a la actividad eléctrica descoordinada en los ventrículos (arritmia ventricular). Esta alteración afecta por igual a ambos sexos, aunque parece tener mayor incidencia en varones, diferencia que parece ser atribuida a los niveles elevados de testosterona. Si no se trata la alteración del ritmo de los latidos cardíacos puede provocar un síncope, convulsiones, dificultad respiratoria, o muerte súbita. Estas complicaciones se producen cuando la persona está en reposo o dormida.

En general, este síndrome se hace evidente en la edad adulta, aunque sus signos y síntomas, incluido la muerte súbita, pueden ocurrir en cualquier momento desde la infancia a la vejez. La edad media de la muerte súbita por este síndrome suele ocurrir a los 40 años. Este proceso puede explicar algunos casos de muerte súbita en la infancia (SIDS: Sudden Infant Death Syndrome), que es la principal causa de muerte en niños menores de un año. Se caracteriza por una muerte súbita e inexplicable, generalmente durante el sueño. La muerte súbita nocturna inexplicable (SUNDS: Sudden Unexplained Nocturnal Death Syndrome) se caracteriza por una parada cardíaca inesperada en adultos jóvenes, generalmente durante la noche, mientras se duerme. Inicialmente, este síndrome se describió en habitantes del Sudeste asiático, donde es la principal causa de muerte. Se ha demostrado que SUNDS y el síndrome de Brugada corresponden a la misma alteración.

Este síndrome puede ser debido a mutaciones en uno de varios genes. El gen mutado responsable de la mayoría de los casos (30%) es el gen SCN5A, situado en el brazo corto del cromosoma 3 (3p21). Este gen pertenece a la familia de genes SCN (Sodium cannel, voltaje-gated, type V, alpha subunit) que codifican proteínas destinadas a formar canales de sodio. Estos canales transportan iones de sodio con carga positiva al interior de la célula muscular cardíaca y tienen un papel primordial en la capacidad de las células para generar y transmitir señales eléctricas, regulando el ritmo normal cardíaco. Los canales de sodio del músculo cardíaco se abren y cierran para controlar el flujo de iones al interior de las células musculares cardíacas. Al cambiar las propiedades eléctricas de estas células, los canales de sodio tienen un papel primordial para el inicio del latido cardíaco, coordinando las contracciones auriculares y ventriculares, y manteniendo el ritmo cardíaco normal.

Se han identificado más de 300 mutaciones en el gen SCN5A, en las personas con el síndrome de Brugada y en personas afectadas por SUNDS. Las mutaciones en este gen  alteran la estructura o función de estos canales, lo que reduce el flujo de iones al interior de las células, y como consecuencia la frecuencia de los latidos cardíacos, provocando un ritmo anormal, característico del síndrome.

Las mutaciones en otros genes también pueden causar el síndrome de Brugada: GPD1L, CACNA1C, CACNA2D1, CACNB2, HCN4, KCND3, KCNE3, KCNE5, KCNJ8, RANGRF, SCN1B, SCN2B, SCN3B, SLMAP y TRPM4. Juntos, estos otros cambios genéticos representan menos del 2% de los casos de la enfermedad. Algunos de los genes adicionales implicados en el síndrome de Brugada codifican proteínas que aseguran la ubicación correcta o la función de los canales de sodio en las células musculares del corazón. Las proteínas codificadas por otros genes implicados en la forma o condición ayudan a regular los canales de iones que transportan calcio o potasio al interior o exterior de las células del músculo cardíaco. Al igual que con los canales de sodio, el flujo apropiado de iones a través de los canales de calcio y de potasio en el músculo cardíaco ayuda a mantener un ritmo cardíaco regular. Las mutaciones en estos genes interrumpen el flujo de iones, afectando el ritmo normal del corazón.

En las personas afectadas sin una mutación genética identificada, se desconoce con frecuencia la causa del síndrome de Brugada. En algunos casos, ciertos medicamentos pueden provocar la forma adquirida, no genética, del síndrome, como ocurre con los medicamentos utilizados para el tratamiento de las arritmias, la angina cardíaca, tensión arterial elevada, depresión, y otras enfermedades mentales. También se han asociado con el síndrome de Brugada, las concentraciones sanguíneas elevadas de calcio (hipercalcemia), o de potasio (hiperkaliemia), así como las concentraciones muy bajas de potasio (hipokaliemia). Estas circunstancias también pueden precipitar los síntomas, cuando existe una mutación subyacente del gen SCN5A u otro gen.

Este proceso se hereda de forma autosómica dominante, es decir, que la existencia de una sola copia alterada del gen en cada célula es suficiente para expresar la enfermedad. En la mayoría de los casos, un afectado, tiene un progenitor afectado. En otros casos, pueden surgir nuevas mutaciones en el gen, cuando no existen casos conocidos en la familia. 

Pruebas realizadas en IVAMI: en IVAMI realizamos la detección de mutaciones asociadas  con el síndrome de Brugada, mediante la amplificación completa por PCR de los exones de los genes SCN5A, GPD1L, CACNA1C, CACNA2D1, CACNB2, HCN4, KCND3, KCNE3, KCNE5, KCNJ8, RANGRF, SCN1B, SCN2B, SCN3B, SLMAP y TRPM4, respectivamente, y su posterior secuenciación. Se recomienda iniciar el estudio por los exones del gen SCN5A, responsable del 30% de los casos de la enfermedad. En caso negativo, se sugiere proseguir por la secuenciación del resto de genes, para optimizar la mejor relación tiempo/coste.

Muestras recomendadas: sangre extraída con EDTA para separación de leucocitos sanguíneos, o tarjeta impregnada con muestra de sangre desecada (IVAMI puede enviar por correo la tarjeta para depositar la muestra de sangre).