Pulmonar intersticial por deficiencia de surfactante, Enfermedad … (Interstitial lung disease due to surfactant deficiency; Surfactant dysfunction) – Genes ABCA3, SFTPB y SFTPC
La enfermedad pulmonar intersticial por deficiencia de surfactante es una alteración pulmonar que causa problemas respiratorios. Esta enfermedad resulta de alteraciones en la composición o en la función del surfactante pulmonar, una mezcla de fosfolípidos y proteínas que recubre el tejido pulmonar y facilita la respiración. Sin surfactante normal, el tejido que rodea a los alvéolos se adhiere entre sí después de la exhalación, provocando el colapso de los alvéolos. Como resultado, llenar los pulmones de aire en cada respiración se dificulta, y la entrada de oxígeno al organismo se afecta.
Los signos y síntomas de la enfermedad pueden variar en intensidad. La forma más grave de esta enfermedad causa el síndrome de distress respiratorio en los recién nacidos, en los que éstos tienen una gran dificultad para respirar y no pueden obtener suficiente oxígeno. La falta de oxígeno puede dañar el cerebro y otros órganos del recién nacido. Este síndrome lleva a una insuficiencia respiratoria, y la mayoría de los recién nacidos con esta afección no sobreviven más de unos meses. Las formas menos graves tienen un comienzo gradual de los problemas respiratorios en niños o adultos, y presentan una respiración anormalmente rápida, bajas concentraciones de oxígeno en sangre y un retraso del crecimiento.
Hay varios tipos de la enfermedad, que se identifican por su causa genética. Un tipo, llamada deficiencia de SP-B, causa el síndrome de dificultad respiratoria en los recién nacidos. Otros tipos, conocidos como deficiencia SP-C y la deficiencia ABCA3, tienen signos y síntomas que van de leves a intensos.
Este proceso es debido a mutaciones en uno o varios de los genes ABCA3, SFTPB y SFTPC.
El gen ABCA3, situado en el brazo corto del cromosoma 16 (16p13.3), codifica una proteína implicada en la producción de surfactante. Esta proteína se encuentra en la membrana que rodea los cuerpos lamelares, que son las estructuras celulares en las que se empaquetan los fosfolípidos y las proteínas que componen el agente tensioactivo. La proteína transporta los fosfolípidos en los cuerpos lamelares donde interactúan con proteínas de surfactante para formar el surfactante. La proteína también parece estar implicada en la formación de los cuerpos lamelares normales. Se han identificado más de 100 mutaciones genéticas en el gen ABCA3 causantes de la enfermedad. Estas mutaciones conducen a la reducción o ausencia de la función de la proteína, sin la cual, el transporte de los fosfolípidos de surfactante disminuye. Además, la formación de cuerpos lamelares se deteriora. Estos cambios pueden causar problemas respiratorios graves, a menudo mortales en recién nacidos.
El gen SFTPB, situado en el brazo corto del cromosoma 2 (2p12-p11.2), codifica una proteína llamada proteína surfactante tipo B (PS-B). La proteína SP-B ayuda a difundir el tensioactivo a través de la superficie del tejido pulmonar, para disminuir la tensión superficial del agente tensioactivo. Las proteínas surfactantes deben pasar por varias etapas de procesamiento para madurar y convertirse en funcionales. La proteína SP-B desempeña un papel en la formación de cuerpos lamelares y, por tanto, afecta el procesamiento de una proteína llamada proteína surfactante-C surfactante (SP-C). Se han identificado más de 30 mutaciones en el gen SFTPB causantes de la enfermedad. Estas mutaciones conducen a la pérdida parcial o completa de maduro SP-B, lo que resulta en la composición anormal de tensioactivo y una disminución de la función surfactante. Además, la formación de cuerpos lamelares se deteriora. La falta de cuerpos lamelares normales conduce a un procesamiento anormal de SP-C, resultando en una reducción de SP-C maduro y una acumulación de formas no procesadas de SP-C. La pérdida funcional del agente tensioactivo aumenta la tensión superficial en los alvéolos, causando dificultad para respirar y el colapso de los pulmones.
El gen SFTPC, situado en el brazo corto del cromosoma 8 (8p21), codifica una proteína llamada proteína surfactante tipo C (SP-C). Esta proteína es una de las cuatro proteínas (cada uno producidos a partir de un gen diferente) del agente tensioactivo. Se han identificado más de 35 mutaciones en el gen SFTPC causantes de la enfermedad. Estos cambios afectan el procesamiento de la proteína SP-C. Muchas de las mutaciones se producen en una región particular del gen llamado el dominio BRICHOS, que parece estar implicada en el procesamiento y la colocación celular de la proteína SP-C. Las mutaciones en el gen SFTPC provocan una reducción o ausencia de SP-C madura y una acumulación de formas anormales de SP-C. La falta de madurez SP-C puede conducir a la composición anormal de surfactante y la disminución de la función de surfactante. La pérdida del agente tensioactivo funcional aumentaría la tensión superficial en los alvéolos, causando dificultad para respirar y el colapso de los pulmones. Por otra parte, parece que las proteínas SP-C procesadas de forma anormal, se acumulan dentro de las células pulmonares. Estas proteínas mal plegadas pueden desencadenar una respuesta celular que provoca daño y muerte celular. Este daño puede interrumpir la producción y liberación de surfactante conduciendo a los problemas respiratorios asociados con la enfermedad.
La enfermedad pulmonar intersticial por deficiencia de surfactante puede tener diferentes patrones de herencia dependiendo de su causa genética. Cuando la enfermedad es causada por mutaciones en los genes SFTPB o ABCA3, esta condición se hereda con un patrón autosómico recesivo, lo que significa que ambas copias del gen en cada célula debe tener las mutaciones para que se exprese la alteración. Los padres de un individuo con una enfermedad autosómica recesiva tienen una copia del gen mutado, pero por lo general no muestran signos y síntomas de la enfermedad. Cuando la enfermedad es causada por mutaciones en el gen SFTPC, esta condición tiene un patrón de herencia autosómica dominante, lo que significa que una copia del gen alterado en cada célula es suficiente para causar la enfermedad. En aproximadamente la mitad de los casos causados por cambios en el gen SFTPC, una persona afectada hereda la mutación de un padre afectado. El resto es el resultado de nuevas mutaciones en el gen y se producen en personas sin antecedentes de la enfermedad en su familia.
Pruebas realizadas en IVAMI: en IVAMI realizamos la detección de mutaciones asociadas con la enfermedad pulmonar intersticial por deficiencia de surfactante, mediante la amplificación completa por PCR de los exones de los genes ABCA3, SFTPB y SFTPC, respectivamente y su posterior secuenciación.
Muestras recomendadas: sangre extraída con EDTA para separación de leucocitos sanguíneos, o tarjeta impregnada con muestra de sangre desecada (IVAMI puede enviar por correo la tarjeta para depositar la muestra de sangre).