Inmunodeficiencia variable común (Common variable immune deficiency) - Gen TNFRSF13B

La inmunodeficiencia variable común (CVID) es una alteración que afecta al sistema inmunológico. Las personas con CVID son muy propensas a la infección por bacterias  o, con menor frecuencia, virus y suelen desarrollar infecciones recurrentes, sobre todo en los pulmones, senos paranasales y los oídos. Con frecuencia, los individuos afectados desarrollan neumonía. Con el tiempo, las infecciones recurrentes pueden provocar una enfermedad pulmonar crónica. Las personas afectadas también pueden presentar una infección o inflamación del tracto gastrointestinal, que puede provocar diarrea y pérdida de peso. En algunos individuos, la acumulación anormal de células inmunes provoca linfadenopatía o esplenomegalia. Además, las células inmunitarias pueden acumularse en otros órganos, formando granulomas.

Aproximadamente el 25 % de los individuos con inmunodeficiencia variable común tiene una alteración autoinmune. Las células de la sangre son las más afectadas por los episodios autoinmunes en la inmunodeficiencia variable común. Las alteraciones autoinmunes que aparecen con más frecuencia son la púrpura trombocitopénica inmune, la anemia hemolítica autoinmune y la artritis reumatoide. Además, los individuos afectados tienen un mayor riesgo de desarrollar ciertos tipos de cáncer, incluyendo el linfoma no Hodgkin y, con menor frecuencia, cáncer de estómago. Los individuos con CVID pueden comenzar a manifestar signos y síntomas de la enfermedad en cualquier momento entre la niñez y la edad adulta. Aunque la esperanza de vida de estos individuos varía dependiendo de la gravedad y la frecuencia de las enfermedades que presentan, la mayoría viven en la edad adulta.

En el 90 % de los casos de inmunodeficiencia variable común, se desconoce su causa. Es probable que sea debida tanto a factores genéticos y ambientales. Mientras que los factores ambientales específicos no están claros, se cree que las influencias genéticas en la CVID son las mutaciones en genes que están involucrados en el desarrollo y función de las células B del sistema inmunitario. Cuando las células B maduran, producen inmunoglobulinas que se unen a las partículas extrañas, marcándolas para su destrucción. Las mutaciones en los genes asociados con la CVID dan lugar a células B disfuncionales que no pueden producir cantidades suficientes de anticuerpos.

En aproximadamente el 10 % de los casos restantes, el proceso puede ser debido a cambios en al menos 13 genes. Estos genes incluyen el CD19, CD81, CR2, ICOS, IKZF1, IL21, LRBA, MS4A1, NFKB1, NFKB2, PRKCD, TNFRSF13B, TNFRSF13C. De todos ellos, las mutaciones más frecuentes se producen en el gen TNFRSF13B (tumor necrosis factor receptor superfamily member 13B), situado en el brazo corto del cromosoma 17 (17p11.2). Este gen, codifica una proteína denominada TACI. La proteína TACI se encuentra en la superficie de las células B del sistema inmunitario. Estas células, ayudan a proteger el organismo contra la infección de agentes extraños como las bacterias y los virus. Cuando las células B maduran, producen anticuerpos que se unen a los agentes extraños, marcándolos para su destrucción. A través de las interacciones con otras proteínas, la TACI promueve la señalización celular, juega un papel en la maduración y la supervivencia de las células B, y está implicada en la producción de anticuerpos. Los individuos con CVID tienen una deficiencia de inmunoglobulina G (IgG), inmunoglobulina A (IgA) e inmunoglobulina M (IgM). Algunos tienen una deficiencia de los tres anticuerpos, mientras que otros carecen sólo de IgG e IgA. La deficiencia de estos anticuerpos hace que sea difícil para las personas afectadas combatir las infecciones.

Se han identificado más de 25 mutaciones en el gen TNFRSF13B asociadas con inmunodeficiencia variable común (CVID). Las mutaciones genéticas en TNFRSF13B parecen expresar la enfermedad en algunas personas, pero no parecen dar lugar a problemas inmunes en otras. La mayoría de las mutaciones cambian aminoácidos en la proteína TACI. La mutación más frecuente, reemplaza el aminoácido cisteína por el aminoácido arginina en la posición 104 en la proteína TACI (Cys104Arg o C104R). Esta mutación altera la capacidad de TACI para interactuar con otras proteínas, lo que altera la señalización celular e inhibe la maduración de las células B normales y la producción de anticuerpos. La deficiencia de ciertos anticuerpos hace que sea difícil para las personas afectadas combatir las infecciones. Las respuestas inmunes anormales y deficientes, probablemente contribuyen con el tiempo al aumento del riesgo de cáncer.

La mayoría de los casos de CVID son esporádicos y se producen en personas sin  historia aparente de la enfermedad en su familia. Es probable que estos casos sean debidos a  una interacción compleja de factores ambientales y genéticos. En algunas familias, la enfermedad se hereda con un patrón autosómico recesivo, lo que significa que ambas copias del gen en cada célula deben tener las mutaciones para que se exprese la alteración. Los padres de un individuo con una enfermedad autosómica recesiva tienen una copia del gen mutado, pero por lo general no muestran signos y síntomas de la enfermedad. En casos muy raros, esta enfermedad se hereda con un patrón autosómico dominante, lo que significa que una copia de un gen alterado en cada célula es suficiente para expresar la enfermedad. No todas las personas que heredan una mutación genética asociada con inmunodeficiencia variable común expresan la enfermedad. En muchos casos, los niños afectados tienen un padre afectado que comparte la misma mutación. Es probable que se necesiten factores genéticos o ambientales adicionales para que la enfermedad se exprese.

Pruebas realizadas en IVAMI: en IVAMI realizamos la detección de mutaciones asociadas  con la inmunodeficiencia variable común (CVID), mediante la amplificación completa por PCR de los exones del gen TNFRSF13B, y su posterior secuenciación.

 

Muestras recomendadas: sangre extraída con EDTA para separación de leucocitos sanguíneos, o tarjeta impregnada con muestra de sangre desecada (IVAMI puede enviar por correo la tarjeta para depositar la muestra de sangre).