Granulomatosa crónica, Enfermedad …, (Chronic granulomatous disease) - Genes CYBA, CYBB, NCF1, NCF2 y NCF4
La enfermedad granulomatosa crónica es una alteración que provoca un mal funcionamiento del sistema inmunológico, dando lugar a una forma de inmunodeficiencia. Los individuos con enfermedad granulomatosa crónica tienen infecciones bacterianas y fúngicas recurrentes y, con frecuencia, presentan granulomas en diversos tejidos que pueden ser perjudiciales.
Las características de la enfermedad suelen aparecer en la infancia, aunque algunas personas no muestran síntomas hasta más adelante. En general, las personas afectadas tienen al menos una infección bacteriana o fúngica grave cada 3 a 4 años. Los pulmones son el área más frecuente de infección. Los individuos con enfermedad granulomatosa crónica son propensos a padecer neumonitis, causante de fiebre y dificultad respiratoria después de exponerse a materiales orgánicos en descomposición como abono, heno, u hojas muertas. La exposición a estos materiales orgánicos y los numerosos hongos implicados en su descomposición hace que las personas afectadas desarrollen infecciones por hongos en sus pulmones. Otras áreas comunes de infección en las personas afectadas incluyen la piel, el hígado y los ganglios linfáticos.
La inflamación puede ocurrir en muchas áreas diferentes del organismo. Con más frecuencia, se producen granulomas en el tracto gastrointestinal y en el tracto genitourinario. En muchos casos, la pared intestinal se inflama, provocando una forma de enfermedad inflamatoria intestinal que puede provocar dolor de estómago, diarrea, náuseas y vómitos. Otras áreas frecuentes de la inflamación incluyen el estómago, el colon y el recto, así como la boca y la faringe. Los granulomas en el tracto gastrointestinal pueden dar lugar a abscesos. La inflamación en el estómago puede provocar obstrucción de la salida gástrica, lo que da lugar a incapacidad para digerir los alimentos. Estos problemas digestivos dan lugar a vómitos después de ingerir alimentos y pérdida de peso. En el tracto genitourinario, la inflamación puede ocurrir en los riñones, la vejiga y los genitales. La linfadenitis y la osteomielitis, puede derivar en un mayor deterioro del sistema inmunológico. En raras ocasiones, las personas afectadas desarrollan alteraciones autoinmunes, como miastenia gravis y artritis reumatoide juvenil.
La enfermedad granulomatosa crónica es debida a mutaciones en los genes CYBA (cytochrome b-245 alpha chain), situado en el brazo largo del cromosoma 16 (16q24); CYBB (cytochrome b-245, beta polypeptide), situado en el corto del brazo del cromosoma X (Xp21.1); NCF1 (neutrophil cytosolic factor 1), situado en el brazo largo del cromosoma 7 (7q11.23); NCF2 (neutrophil cytosolic factor 2), situado en el brazo largo del cromosoma 1 (1q25), o NCF4 (neutrophil cytosolic factor 4), situado en el brazo largo del cromosoma 22 (22q13.1).
Estos genes, codifican proteínas que forman parte del complejo de la enzima NADPH oxidasa, que desempeña un papel esencial en el sistema inmunológico. En concreto, el complejo actúa principalmente en los fagocitos, que retienen y destruyen los microorganismos fagocitados, como las bacterias y los hongos. En el interior de los fagocitos, el complejo NADPH oxidasa está implicado en la generación del anión superóxido, que se utiliza para generar otros elementos tóxicos derivados del oxígeno que desempeñan un papel en la muerte de los microorganismos fagocitados. Se piensa que NADPH oxidasa también regula la actividad de los neutrófilos, que juegan un papel en el equilibrio de la respuesta inflamatoria para optimizar la curación y reducir la lesión en el organismo.
Se han identificado más de 40 mutaciones en el gen CYBA (responsables de menos del 5 % de los casos de enfermedad granulomatosa crónica), más de 650 mutaciones en el gen CYBB (responsables de aproximadamente el 70 %), varias mutaciones en el gen NCF1 (responsables de aproximadamente el 25 % de los casos de enfermedad granulomatosa crónica), más de 50 mutaciones en el gen NCF2 (responsables de menos del 5 %) y al menos 2 mutaciones en el gen NCF4 (poco frecuentes). Las mutaciones llevan a la síntesis de proteínas con una funcionalidad reducida, no funcionales o a la ausencia de estas. Sin cualquiera de sus subunidades de proteínas, el complejo NADPH oxidasa no puede funcionar correctamente. Como consecuencia, los fagocitos no son capaces de destruir a los microorganismos fagocitados y la actividad de los neutrófilos no está regulada, lo que da lugar a una vulnerabilidad a muchos tipos de infección e inflamación excesiva. Algunas personas no tienen una mutación identificada en cualquiera de estos genes. Se desconoce el motivo de la enfermedad en estos individuos.
Cuando la enfermedad es debida a mutaciones en el gen CYBB, se hereda con un patrón recesivo ligado al cromosoma X, ya que el gen CYBB se encuentra en el cromosoma X. En los varones, una copia alterada del gen en cada célula es suficiente para expresar la enfermedad. En las mujeres, una mutación tendría que ocurrir en ambas copias del gen para que la enfermedad se exprese. Debido a que es poco probable que las mujeres tengan dos copias alteradas de este gen, los varones se ven afectados por alteraciones recesivas ligadas a X con mucha más frecuencia que las mujeres. Una característica de la herencia ligada al cromosoma X es que los padres no pueden pasar rasgos ligados al cromosoma X a sus hijos. En raras ocasiones, las mujeres con una copia alterada del gen CYBB tienen síntomas leves de la enfermedad, tales como una mayor frecuencia de infecciones bacterianas o micóticas. Cuando la enfermedad es causada por mutaciones en los genes CYBA, NCF1, NCF2 o NCF4, se hereda con un patrón autosómico recesivo, lo que significa que ambas copias del gen en cada célula debe tener las mutaciones para que se exprese la alteración. Los padres de un individuo con una enfermedad autosómica recesiva tienen una copia del gen mutado, pero por lo general no muestran signos y síntomas de la enfermedad.
Pruebas realizadas en IVAMI: en IVAMI realizamos la detección de mutaciones asociadas con la enfermedad granulomatosa crónica, mediante la amplificación completa por PCR de los exones de los genes CYBA, CYBB, NCF1, NCF2 y NCF4, respectivamente, y su posterior secuenciación.
Muestras recomendadas: sangre extraída con EDTA para separación de leucocitos sanguíneos, o tarjeta impregnada con muestra de sangre desecada (IVAMI puede enviar por correo la tarjeta para depositar la muestra de sangre).