Fraser, Síndrome de…, (Fraser syndrome) – Genes FRAS1, FREM2, o GRIP1.

El síndrome de Fraser es una alteración poco común caracterizada por criptoftalmos, sindactilia cutánea y anomalías genitourinarias. Otros tejidos y órganos también pueden verse afectados. Dependiendo de la gravedad de los signos y los síntomas, los individuos afectados pueden fallecer antes o poco después del nacimiento o vivir a lo largo de la infancia o la edad adulta.

Los criptoftalmos es la anomalía más común en las personas con el síndrome de Fraser. En general, ambos ojos están cubiertos totalmente por la piel, pero en algunos casos, sólo un ojo está cubierto o uno o ambos ojos están parcialmente cubiertos. Otra característica que incluye los criptoftalmos es la malformación de los ojos. Por ejemplo, los globos oculares se pueden adherir a la piel que los cubre, o puede presentarse microftalmia o anoftalmía. Estas anomalías pueden provocar la pérdida de la visión. Las personas afectadas pueden tener otros problemas relacionados con el desarrollo de los ojos, incluyendo la ausencia de cejas o pestañas. Por su parte, la sindactilia cutánea tiene lugar normalmente en ambas manos y pies. En la mayoría de las personas con esta característica, la piel entre los dedos de las manos y los pies se fusiona. Las anomalías genitourinarias pueden incluir criptorquidia en los varones o genitales ambiguos. La anomalía más común del tracto urinario en el síndrome de Fraser es la agenesia renal. Además de la agenesia renal, las personas afectadas pueden tener otros problemas renales o anomalías en la vejiga y otras partes del tracto urinario.

Otros signos y síntomas que pueden estar involucrados en el síndrome de Fraser, incluyendo malformaciones cardíacas o anomalías de la laringe u otras partes del tracto respiratorio. Algunas personas afectadas tienen anomalías faciales que pueden incluir la oreja o la nariz o labio leporino con o sin paladar hendido.

Esta enfermedad es debida a mutaciones en los genes FRAS1, FREM2 o GRIP1.

Las proteínas codificadas por los genes FRAS1, situado en el brazo largo del cromosoma 4 (4q21.21) y FREM2, situado en el brazo largo del cromosoma 13 (13q13.3) son parte de un grupo de proteínas denominado el complejo FRAS / FREM. El complejo FRAS / FREM se encuentra en las membranas basales. Este complejo es particularmente importante durante el desarrollo antes del nacimiento. Una de las funciones del complejo es la de unir la capa superior de la piel mediante la conexión de su membrana basal a la capa inferior. El complejo FRAS / FREM también está implicado en el desarrollo correcto de otros órganos y tejidos, incluyendo los riñones, aunque el mecanismo no está claro.

Se han identificado al menos 24 mutaciones en el gen FRAS1 y al menos 2 mutaciones en el gen FREM2 en las personas con síndrome de Fraser. Las mutaciones en el gen FRAS1 representan aproximadamente la mitad de los casos de esta enfermedad. La mayoría de las mutaciones en el gen FRAS1 dan lugar a la codificación de una proteína anormal con poca o ninguna función. Es probable que esta proteína se destruya rápidamente, evitando la formación del complejo FRAS / FREM. Las mutaciones en cualquiera de estos genes evitan la formación del complejo FRAS / FREM. La ausencia de este complejo en la membrana basal de la piel provoca el  desprendimiento de la capa superior de la piel, provocando la formación de ampollas durante el desarrollo. Estas ampollas probablemente alteren la formación de ciertas estructuras antes del nacimiento, lo que lleva a los criptoftalmos y la sindactilia cutánea. No está claro cómo la ausencia del complejo FRAS / FREM da lugar a las anomalías renales, genitales y otros problemas en el síndrome de Fraser.

El gen GRIP1, situado en el brazo largo del cromosoma 12 (12q14.3), codifica una proteína que es capaz de unirse a otras proteínas y es importante para la ubicación correcta de las proteínas en las células. Por ejemplo, la proteína GRIP1 dirige a las proteínas codificadas por los genes FRAS1 y FREM2 a la región correcta de la célula de manera que puedan constituir el complejo FRAS / FREM. Además, la proteína GRIP1 dirige las proteínas necesarias para la sinapsis entre las neuronas donde se produce la comunicación de célula a célula. Esta proteína también puede estar implicada en el desarrollo de las neuronas. Se han identificado al menos 2 mutaciones en el gen GRIP1 en las personas con síndrome de Fraser. Estas mutaciones alteran el mapa genético que codifica la proteína GRIP1. Como  consecuencia, es probable que si se codifica proteína GRIP1, ésta no sea funcional.

Esta enfermedad se hereda con un patrón autosómico recesivo, es decir, ambas copias del gen en cada célula deben tener las mutaciones para que se exprese la alteración. Los padres de un individuo con una enfermedad autosómica recesiva tienen una copia del gen mutado, pero por lo general no muestran signos y síntomas de la enfermedad.

Pruebas realizadas en IVAMI: en IVAMI realizamos la detección de mutaciones asociadas  con el síndrome de Fraser, mediante la amplificación completa por PCR de los exones de los genes FRAS1, FREM2 y GRIP1, respectivamente, y su posterior secuenciación.

Muestras recomendadas: sangre extraída con EDTA para separación de leucocitos sanguíneos, o tarjeta impregnada con muestra de sangre desecada (IVAMI puede enviar por correo la tarjeta para depositar la muestra de sangre).