Disostosis espondilocostal (Spondylocostal dysostosis) - Genes DLL3, HES7, LFNG, MESP2, RIPPLY2 y TBX6

La disostosis espondilocostal es un grupo de enfermedades caracterizadas por un desarrollo anormal de las vértebras y las costillas. Los signos de la enfermedad incluyen vértebras deformes, fusión de vértebras, escoliosis, fusión de costillas o ausencia de alguna y un cuello corto y rígido. Las anomalías de la columna vertebral y las costillas dan lugar a otros signos y síntomas que incluyen problemas respiratorios potencialmente fatales y hernia inguinal. La hernia inguinal está causada por el aumento de la presión en el abdomen debido a que, a medida que los pulmones se expanden en el tórax, el diafragma se desplaza  hacia abajo y el abdomen empuja hacia fuera.

Algunas personas con disostosis espondilocostal también tienen un defecto congénito del canal neural. Los defectos del canal neural ocurren cuando no se cierra completamente durante las primeras semanas del desarrollo embrionario. Ejemplos de defectos del canal neural que se producen en las personas con disostosis espondilocostal incluyen la anomalía de la médula espinal conocida como espina bífida y una anomalía cerebral denominada malformación de Chiari. Con frecuencia, la disostosis espondilocostal se ha asociado con una alteración similar llamada disostosis espondilotorácica. A ambas enfermedades se les denominaba síndrome de Jarcho-Levin. Sin embargo, ahora se consideran alteraciones distintas.

La disostosis espondilocostal puede ser debida a mutaciones en varios genes conocidos. La forma más frecuente de la enfermedad, designada como disostosis espondilocostal tipo 1, se desarrolla como consecuencia de mutaciones en el gen DLL3 (delta like canonical Notch ligand 3), situado en el brazo largo del cromosoma 19 (19q13). Las mutaciones en otros genes identificados representan cada uno un pequeño número de casos de la enfermedad. Estos genes incluyen el gen HES7 (hes family bHLH transcription factor 7), situado en el brazo corto del cromosoma 17 (17p13.1); LFNG (LFNG O-fucosylpeptide 3-beta-N-acetylglucosaminyltransferase), situado en el brazo corto del cromosoma 7 (7p22.2); MESP2 (mesoderm posterior bHLH transcription factor 2), situado en el brazo largo del cromosoma 15 (15q26.1); RIPPLY2 (ripply transcriptional repressor 2), situado en el brazo largo del cromosoma 6 (6q14.2); y TBX6 (T-box 6), situado en el brazo corto del cromosoma 16 (16p11.2).

El gen DLL3 y otros genes implicados en la disostosis espondilocostal desempeñan funciones en la vía de señalización Notch, que es importante en el desarrollo embrionario. Una de las funciones de la señalización de Notch es regular la separación de las vértebras y las costillas una de la otra a comienzos del desarrollo, un proceso conocido como la  segmentación del somito. Cuando se interrumpe la vía de señalización Notch, la segmentación del somito no se lleva a cabo correctamente, dando lugar a la malformación y la fusión de los huesos de la columna vertebral y las costillas. Las mutaciones en los genes identificados hasta el momento, representan aproximadamente el 25 % de los casos de disostosis espondilocostal. Se ha sugerido que genes adicionales implicados en la vía de señalización Notch también podrían estar asociados con la enfermedad.

Se han identificado más de 25 mutaciones en el gen DLL3, al menos 3 mutaciones en el gen MESP2, 1 mutación en el gen LFNG, y varias mutaciones en el gen HES7, responsables de la disostosis espondilocostal. Las mutaciones conocidas en el gen DLL3 inhiben la síntesis de cualquier proteína o dan lugar a la síntesis de una proteína anormalmente corta y no funcional. Las mutaciones en el gen MESP2, consisten en cambios aminoacídicos en la secuencia de la proteína MESP2. La mutación más frecuente reemplaza el aminoácido glutamato por una señal de parada prematura en la posición 103 (Glu103Ter o E103X). Una mutación similar se produce en la posición 230 (Glu230Ter o E230X). La tercera mutación reemplaza al aminoácido leucina por el aminoácido valina en la posición 125 (Leu125Val o L125V). Los individuos más afectados tienen la mutación Glu103Ter en ambas copias del gen MESP2. Sin embargo, algunas personas con disostosis espondilocostal tienen la mutación Glu103Ter en una copia del gen MESP2 y, o bien la mutación Leu125Val o la Glu230Ter en la otra copia. Las mutaciones en los genes HES7 y LFNG, también consisten en cambios aminoacídicos en las proteínas HES7 y LFNG. En el gen HES7, una mutación identificada reemplaza el aminoácido arginina con el aminoácido triptófano en la posición 25 (Arg25Trp o R25W). Otra mutación reemplaza el aminoácido isoleucina por el aminoácido valina en la posición 58 (Ile58Val o I58V). Una tercera mutación reemplaza el ácido aspártico aminoácido por el aminoácido tirosina en la posición 186 (Asp186Tyr o D186Y). En el gen LFNG, la mutación identificada reemplaza el aminoácido fenilalanina por el aminoácido leucina en la posición 188 (Phe188Leu o F188L).

Cuando las proteínas codificadas por estos genes no son funcionales, se encuentran ausentes o se producen cambios en los aminoácidos, la segmentación del somito no se produce correctamente, lo que da lugar a la malformación y la fusión de los huesos de la columna vertebral y las costillas vistas en la disostosis espondilocostal.

Esta enfermedad puede tener diferentes patrones de herencia. La mayoría de los tipos, incluyendo el tipo 1, se heredan con un patrón autosómico recesivo, lo que significa que ambas copias del gen en cada célula deben tener mutaciones para que se exprese la alteración. Los padres de un individuo con una enfermedad autosómica recesiva tienen una copia del gen mutado, pero por lo general no muestran signos y síntomas de la enfermedad. Otros casos de la enfermedad se heredan con un patrón autosómico dominante. La herencia autosómica dominante significa que una copia de un gen alterado en cada célula es suficiente para causar la enfermedad. La causa genética del tipo autosómico dominante es desconocida. Los signos y síntomas de la enfermedad, suelen ser más intensos con una herencia autosómica recesiva.

Pruebas realizadas en IVAMI: en IVAMI realizamos la detección de mutaciones asociadas  con disostosis espondilocostal, mediante la amplificación completa por PCR de los exones de los genes DLL3, HES7, LFNG, MESP2, RIPPLY2 y TBX6, respectivamente, y su posterior secuenciación.

 

Muestras recomendadas: sangre extraída con EDTA para separación de leucocitos sanguíneos, o tarjeta impregnada con muestra de sangre desecada (IVAMI puede enviar por correo la tarjeta para depositar la muestra de sangre).