Dent tipos 1 y 2, Enfermedad de …, (Dent disease types 1 and 2) - Genes CLCN5 y OCRL

La enfermedad de Dent es una patología renal crónica debida a alteraciones en los túbulos renales proximales que se produce casi exclusivamente en los varones. Los signos y síntomas de esta enfermedad aparecen en la primera infancia y empeoran con el tiempo. El signo más frecuente de la enfermedad de Dent es una proteinuria tubular elevada. Otros signos frecuentes incluyen hipercalciuria, nefrocalcinosis y nefrolitiasis. Los cálculos renales pueden provocar dolor abdominal y hematuria. En los individuos más afectados, la función anormal del túbulo proximal da lugar a una insuficiencia renal al comienzo o mediados de la edad adulta. Algunas personas con la enfermedad de Dent pueden desarrollar raquitismo, producido como consecuencia de la disminución de las concentraciones de vitamina D y ciertos minerales, como el calcio, en sangre. El raquitismo puede estar asociado con el debilitamiento y reblandecimiento de los huesos, dolor óseo, piernas arqueadas y dificultad para caminar.

Se han descrito dos formas de la enfermedad de Dent que se diferencian por su causa genética y por el patrón de signos y síntomas. Ambas formas de la enfermedad de Dent (tipo 1 y tipo 2), poseen las características descritas previamente, pero la enfermedad de Dent tipo 2 también puede estar asociada con anomalías no relacionadas con la función renal. Estos signos y síntomas adicionales incluyen discapacidad intelectual leve, hipotonía y cataratas subclínicas, ya que no afecta a la visión. Se considera que la enfermedad de Dent tipo 2 es una variante leve de un proceso similar denominado síndrome de Lowe.

La enfermedad de Dent puede ser debida a mutaciones en los genes CLCN5 y OCRL, localizados en el brazo corto del cromosoma X (Xp11.23) y en el brazo corto del cromosoma X (Xq25), respectivamente. Las mutaciones en el gen CLCN5 dan lugar a la enfermedad de Dent tipo 1, que representa alrededor del 60 % de todos los casos. Las mutaciones en el gen OCRL son responsables del tipo 2, que representa alrededor del 15 % de todos los casos. En el 25 % restante de los casos, se desconoce la causa genética de la enfermedad. Las proteínas codificadas a partir de los genes CLCN5 y OCRL, desempeñan papeles esenciales para una función renal normal, en particular la función de los túbulos renales proximales. Estos túbulos ayudan a reabsorber nutrientes, agua y otros materiales filtrados en los glomérulos.

El gen CLCN5 codifica la proteína CLC-5 que transporta iones a través de las membranas celulares. En concreto, actúa intercambiando iones de cloruro, por protones o iones de hidrógeno, por lo que es un intercambiador H+/Cl-. CLC-5 se encuentra principalmente en los riñones, en particular en los túbulos renales proximales. En el interior  de las células del túbulo renal proximal, CLC-5 se encuentra en los endosomas, que son los encargados de transportar proteínas y otras moléculas en las  células. CLC-5 transporta iones de hidrógeno e iones de cloruro, lo cual ayuda a mantener el pH adecuado. Los niveles de pH endosomal deben estar regulados estrictamente para que las células del túbulo proximal funcionen correctamente.

Se han identificado unas 150 mutaciones en el gen CLCN5 responsables de la enfermedad de Dent tipo 1. La mayoría de las mutaciones dan lugar a la síntesis de una proteína CLC-5 no funcional o inhiben la codificación de cualquier proteína. Una pérdida de CLC-5 altera la regulación del pH endosomal, lo que interrumpe la función global de las células del túbulo proximal e impide la reabsorción de proteínas y otros materiales en el torrente sanguíneo, lo que da lugar a proteinuria tubular. Un fallo en la reabsorción de calcio y otros nutrientes en el torrente sanguíneo puede provocar defectos óseos, cálculos renales y otros problemas de salud relacionados con la enfermedad de Dent 1. En última instancia, la función anormal del túbulo proximal da lugar a insuficiencia renal en los individuos más afectados.

El gen OCRL codifica un enzima que está presente en células de todo el organismo. Este enzima forma parte de un grupo enzimas que modifican las moléculas de fosfolípidos de membrana. Específicamente el enzima OCRL regula las concentraciones del fosfolípido de membrana fosfatidilinositol 4,5-bifosfato. Este enzima se encuentra en varias áreas en el interior de las células, concentrándose en la red compleja trans-Golgi, que ordena proteínas y otras moléculas y las envía a sus destinos en el interior o exterior de la célula. La enzima OCRL también se encuentra en los endosomas de la superficie celular para transportar las proteínas y otras moléculas a sus destinos en el interior de la célula. Mediante el control de la concentración de fosfatidilinositol 4,5-bifosfato, la enzima OCRL ayuda a regular el transporte de ciertas sustancias hacia y desde la membrana celular, y la señalización química entre las células. La enzima también puede participar en la regulación del citoesqueleto de actina, que interviene en la determinación de la forma celular y permitiendo que las células se muevan. Algunas investigaciones sugieren que la enzima OCRL se encuentra en los cilios primarios, involucrados en las vías de señalización que transmiten información entre las células. Los estudios sugieren que el enzima OCRL puede jugar un papel en la formación, la función y el mantenimiento de los cilios.

Se han descrito al menos 20 mutaciones en el gen OCRL responsables de la enfermedad de Dent tipo 2. Estas alteraciones genéticas reducen o eliminan la función de la enzima OCRL. Estos cambios alteran el transporte de ciertas moléculas así como la regulación del citoesqueleto de actina. También pueden afectar a la señalización celular mediante la alteración de la estructura o función de los cilios. La alteración de estas actividades celulares importantes probablemente deteriora la función renal, lo que da lugar a proteinuria, cálculos renales y, en última instancia, insuficiencia renal. Sin embargo, no está claro cómo la pérdida de la enzima OCRL contribuye a los otros signos y síntomas de esta afección. Debido a que la enzima OCRL está presente en todo el organismo, no está claro por qué la enfermedad de Dent tipo 2 afecta principalmente a los riñones y, en menor medida, el cerebro, los ojos, y otros tejidos. Es posible que otras enzimas puedan ser capaces de compensar la enzima OCRL defectuosa en los tejidos no afectados.

La enfermedad de Dent se hereda con un patrón recesivo ligado al cromosoma X. Los genes CLCN5 y OCRL están situados en el cromosoma X, uno de los dos cromosomas sexuales. En los varones (que tienen sólo un cromosoma X), una copia alterada de un gen en cada célula es suficiente para expresar la enfermedad. En las mujeres (que tienen dos cromosomas X), la mutación tendría que ocurrir en ambas copias del gen para expresar el proceso. Debido a que es poco probable que las mujeres tengan las dos copias alteradas de este gen, los varones se ven afectados por alteraciones recesivas ligadas a X con mucha más frecuencia que las mujeres. Una característica de la herencia ligada al cromosoma X es que los padres no pueden transmitir rasgos ligados al cromosoma X a sus hijos. En la herencia recesiva ligada a X, una mujer con una copia mutada del gen en cada célula se denomina portador, porque puede transmitir el gen alterado, pero no suele presentar signos y/o síntomas de la enfermedad. Sin embargo, algunas mujeres que son portadoras de una mutación en el gen CLCN5 o en el gen OCRL tienen algunas características leves de la enfermedad de Dent, como proteinuria e hipercalciuria. Otros problemas graves, son raros en las mujeres portadoras.

Pruebas realizadas en IVAMI: en IVAMI realizamos la detección de mutaciones asociadas  con la enfermedad de Dent, mediante la amplificación completa por PCR de los exones de los genes  CLCN5 y OCRL, respectivamente, y su posterior secuenciación.

Muestras recomendadas: sangre extraída con EDTA para separación de leucocitos sanguíneos, o tarjeta impregnada con muestra de sangre desecada (IVAMI puede enviar por correo la tarjeta para depositar la muestra de sangre).