Complejo mitocondrial I, Deficiencia del…; Deficiencia aislada de NADH-coenzima Q reductasa (Mitochondrial complex I deficiency)

La deficiencia del complejo mitocondrial I, también conocida como deficiencia aislada de NADH-coenzima Q reductasa, es el defecto más frecuente de las alteraciones de la fosforilación oxidativa, y representa alrededor del 30 % de los casos de las alteraciones que afectan a la cadena transportadora de electrones. Este proceso es responsable de manifestaciones clínicas variadas como alteraciones neurológicas, cardiomiopatías, fracasos hepáticos o miopatías. Puede manifestarse como una enfermedad letal neonatal o bien como procesos neurodegenerativos de instauración tardía. Los distintos fenotipos tienen una clínica muy heterogénea y pueden manifestarse como una acidosis láctica, macrocefalia con leucodistrofia progresiva, encefalopatía inespecífica, cardiomiopatía, miopatía, enfermedad hepática, síndrome de Leigh, ataxia cerebelar, neuropatía óptica hereditaria de Leber, epilepsias, retraso del desarrollo y de algunas formas de enfermedad de Parkinson, entre otros.

La deficiencia del complejo mitocondrial I puede ser debida a mutaciones en muchos genes, la mayoría de los cuales codifican componentes del complejo I o proteínas que ayudan a constituir el complejo. En algunos casos, los genes están involucrados en otras funciones que influyen en estos procesos. Las mutaciones que dan lugar a la deficiencia del complejo mitocondrial I alteran la formación o función del complejo I. Como consecuencia, la actividad del complejo I se reduce y la fosforilación oxidativa se ve afectada. Se cree que los problemas con la fosforilación oxidativa pueden llevar a la muerte celular al reducir la cantidad de energía disponible en la célula. Además, se cree que los tejidos y órganos que requieren mucha energía, como el sistema nervioso, el corazón, el hígado, los riñones y los músculos esqueléticos, son los más afectados por una reducción en la fosforilación oxidativa.

El proceso metabólico de la fosforilación oxidativa se realiza en la membrana interna y es llevado a cabo por cinco complejos enzimáticos (I a V) y por dos transportadores de electrones adicionales, coenzima Q y citocromo c. El complejo I NADH (nicotinamida-adenin-dinucleótido reducido)-Ubiquinona oxidorreductasa, constituye el complejo I que se encarga de realizar la transferencia de electrones desde NADH a la ubiquinona. Este complejo I está compuesto por al menos 36 subunidades diferentes de codificación genómica nuclear y por 7 subunidades de codificación genómica mitocondrial. Las mutaciones en cualquiera de estos genes que codifican estas subunidades pueden dar lugar a la deficiencia del complejo I.

La mayoría de los genes que se sabe que están implicados en la deficiencia del complejo I mitocondrial se encuentran en el ADN nuclear. Otros genes implicados en la enfermedad se encuentran en el ADN mitocondrial (mtDNA). Cuando se produce una mutación en el mtDNA, o bien todo el mtDNA tendrá el mismo cambio, o solo parte del mtDNA contendrá el cambio. Un mayor porcentaje de mtDNA mutado generalmente da lugar al desarrollo de una enfermedad más grave.

Los genes identificados hasta el momento en los que se han descrito mutaciones en individuos con deficiencia del complejo mitocondrial I incluyen: NDUFV1 (11q13), NDUFV2 (18p11.22), NDUFS1 (2q33-q34), NDUFS2 (1q23), NDUFS3 (11p11.11), NDUFS4 (5q11.1), NDUFS6 (5p15.33), NDUFS7 (19p13.3), NDUFS8 (11q13), NDUFA1 (Xq24), NDUFA2 (5q31.2), NDUFA9 (12p13.32), NDUFA10 (2q37.3), NDUFA11 (19p13.3), NDUFA12 (12q22), NDUFA13 (19p13.11), FOXRED1 (11q24.2), NDUFAF1 (15q15.1), NDUFAF2 (5q12.1), NDUFAF3 (3p21.31), NDUFAF4 (6q16.1), NDUFAF5 (20p12.1), NDUFAF6 (8q22.1), NUBPL (14q12), NDUFB3 (2q33.1), NDUFB9 (8q24.13), NDUFB10 (16p13.3), NDUFB11 (Xp11.3), PPA2 (4q24), TIMMDC1 (3q13.33), TMEM126B (11q14.1), ACAD9 (3q21.3), ELAC2 (17p12), MT-ND1, MT-ND2, MT-ND3, MT-ND4, MT-ND4L, MT-ND5, MT-ND6, MT-TL1, MTFMT (15q22.31).

En función del gen involucrado, la deficiencia del complejo I mitocondrial tiene varios patrones de herencia. Cuando es debida a una mutación en un gen que se encuentra en el ADN nuclear, tiene herencia autosómica recesiva o ligada a X. Un patrón de herencia autosómico recesivo significa que ambas copias del gen en cada célula deben tener las mutaciones para que se exprese la alteración. Los padres de un individuo con una enfermedad autosómica recesiva tienen una copia del gen mutado, pero por lo general no muestran signos y síntomas de la enfermedad. La herencia ligada a X se produce cuando el gen mutado responsable del desarrollo de la enfermedad se encuentra en el cromosoma X. En los varones, que solo tienen un cromosoma X, una mutación en la única copia del gen en cada célula es suficiente para expresar el proceso. En las mujeres, que tienen dos copias del cromosoma X, una copia alterada del gen en cada célula puede dar lugar a características menos graves de la enfermedad o puede no causar signos o síntomas. Una característica de la herencia ligada a X es que los padres no pueden transmitir rasgos vinculados a X a sus hijos.

Cuando la deficiencia del complejo I mitocondrial es debida a una mutación en un gen que se encuentra en el mtDNA, se hereda con un patrón mitocondrial. Debido a que los óvulos, pero no las células espermáticas, contribuyen con las mitocondrias al embrión en desarrollo, los niños pueden heredar procesos relacionados con mutaciones del ADN mitocondrial solo de su madre. Estos procesos pueden aparecer en cada generación de una familia y pueden afectar tanto a varones como a mujeres, pero los padres no transmiten los rasgos asociados con los cambios en el ADN mitocondrial a sus hijos.

Pruebas realizadas en IVAMI: en IVAMI realizamos la detección de mutaciones asociadas  con deficiencia del complejo I mitocondrial, mediante la amplificación completa por PCR de cualquiera de los genes implicados, y su posterior secuenciación. No obstante, y debido a que son muchos los genes en los que se han encontrado mutaciones en este proceso, y también a que algunos de estos genes poseen varios exones, se recomienda que cuando sea posible, si se puede intuir alguna relación entre las manifestaciones que presente el paciente y la implicación de un gen concreto, se utilice para poder restringir el número de genes a estudiar y con ello reducir el coste de las pruebas. También ofrecemos iniciar las pruebas comenzando con los genes en los que con mayor frecuencia se han detectado mutaciones y detenerlo en el momento en que se detecten mutaciones en alguno de ellos. 

Muestras recomendadas: debe comunicarse si se trata de un diagnóstico prenatal, de un recién nacido o niño de corta edad, de una muestra de necropsia, del estudio de familiares, u otra circunstancia, para poder recomendar la muestra adecuada. En general para recién nacidos o niños de corta edad se prefiere la biopsia cutánea para realizar un cultivo de fibroblastos, y en los familiares de mayor edad se puede realizar la prueba a partir de sangre extraída con EDTA para separación de leucocitos sanguíneos, o tarjeta impregnada con muestra de sangre desecada (IVAMI puede enviar por correo la tarjeta para depositar la muestra de sangre). Comunicar la situación concreta del caso.