Ataxia episódica tipos 1, 2, 5 y 6 (Episodic ataxia types 1, 2, 5 and 6) – Genes KCNA1, CACNA1A, CACNB4 y SLC1A3.

Las ataxias episódicas son un grupo de enfermedades que afectan al sistema nervioso central y provocan problemas motores, caracterizados por episodios recurrentes de descoordinación motora y desequilibrio. Durante los episodios, muchos de los afectados manifiestan vértigos, náuseas, vómitos, migrañas, visión borrosa o doble, dislexia y tinnitus. A veces durante los episodios pueden ocurrir convulsiones, debilidad muscular y hemiplejia. Estos episodios pueden comenzar en cualquier momento, desde la infancia a la edad adulta, y pueden desencadenarse por factores ambientales, estrés emocional, cafeína, alcohol, ciertos medicamentos, actividad física y enfermedades. La frecuencia de los episodios puede variar desde varios por día, a uno o dos por año. Entre los episodios, algunos afectados continúan con la ataxia, pudiendo empeorar con el tiempo y, manifestar nistagmus.

Se han descrito al menos 7 tipos (1 a 7) de ataxia episódica, diferenciados por el conjunto de signos y síntomas que manifiestan los afectados, la edad de comienzo, la duración de los ataques y la causa genética.

Existen varios genes que se han relacionado con estos procesos: KCNA1, CACNA1A, CACNB4, SLC1A3. Estos genes codifican proteínas que participan en el transporte de iones a través de las membranas de las neuronas, necesarios para las señales de comunicación entre las neuronas cerebrales y de otras zonas del sistema nervioso. Las mutaciones en los genes KCNA1, CACNA1A y CACNB4, son responsables de los tipos 1, 2 y 5, respectivamente, y las mutaciones en el gen SLC1A3, son responsables del tipo 6. En este último tipo, el gen codifica una proteína que participa en el transporte de glutamato. Para los tipos 3, 4 y 7 se desconoce la alteración genética.

La ataxia episódica tipo 1 (EA1), es debida a mutaciones en el gen KCNA1, situado en el brazo corto del cromosoma 12 (12p13, 32). Este gen pertenece a una familia de genes que codifican proteínas para constituir los canales de potasio que transportan iones de potasio al interior de las neuronas y juegan un papel en la capacidad de las células para generar y transmitir señales eléctricas. Este gen codifica la subunidad alfa de un canal de potasio denominado Kv1.1, que se encuentra en el sistema nervioso central. Se han descrito al menos 20 mutaciones en personas afectas de ataxia episódica tipo 1 (EA1). La mayoría de estas mutaciones cambian aminoácidos en la subunidad alfa del canal Kv1.1. Cuando estos canales faltan, o son anómalos, el flujo de potasio a las neuronas se reduce. La disminución de potasio sobreexcita algunas neuronas cerebrales, alterándose la comunicación entre ellas.

La ataxia episódica tipo 2 (EA2), es debida a mutaciones en el gen CACNA1A, situado en el brazo corto del cromosoma 19 (19p13). Este gen, pertenece a la familia de genes que codifican la estructura de los canales de calcio. Estos canales transportan los átomos de calcio de carga positiva a través de la membrana. Los iones de calcio participan en varias funciones celulares, incluido la comunicación intercelular y la supervivencia de las neuronas. Específicamente, este gen codifica la subunidad alfa 1 de los canales de calcio denominados Cav2.1, que forman el poro a través del cual fluye el calcio. Se han encontrado más de 50 mutaciones en este gen, responsables de la ataxia episódica tipo 2, caracterizada por nistagmus. Las mutaciones en el gen CACNA1A reducen la codificación de canales Cav2.1 funcionales, o evitan que estos canales alcancen la membrana celular, donde se necesitan para el transporte de iones de calcio. Una disminución en el número de estos canales reduce el flujo total de iones de calcio en las neuronas, lo que interrumpe la liberación de neurotransmisores en el cerebro. Aunque los cambios en la señalización entre las neuronas subyacen en los episodios de falta de coordinación, no está claro cómo el transporte de iones de calcio alterada hace que las características de la enfermedad.

La ataxia episódica tipo 5 (EA5), es debida a mutaciones en el gen CACNB4, situado en el brazo largo del cromosoma 2 (2q22-q23). Este gen, que pertenece a la familia de genes que codifican la estructura de los canales de calcio, codifica la subunidad reguladora beta-4 (β4). Esta subunidad se asocia más con los canales de calcio en el cerebro, en particular en el cerebelo. Se ha identificado al menos una mutación en una familia con ataxia episódica tipo 5 (EA5). Esta mutación reemplaza el aminoácido cisteína por el aminoácido fenilalanina en la posición 104 (Cys104Phe o C104F). Se cree que este cambio genético puede alterar la capacidad de la subunidad β4 para interactuar con otras proteínas y, de alguna manera, interrumpe la función normal de los canales de calcio en el cerebro.

La ataxia episódica tipo 6 (EA6), es debida a mutaciones en el gen SLC1A3, situado en el brazo corto del cromosoma 5 (5p13). Este gen, codifica la proteína EAAT1, que transporta las moléculas de glutamato, uno de los neurotransmisores que permiten la comunicación entre las neuronas. Esta proteína se encuentra en todo el cerebro, pero es más abundante en el tronco cerebral y el cerebelo. Los neurotransmisores, como el glutamato, se liberan de las neuronas y transmiten señales a otras células al unirse a proteínas receptoras en las neuronas vecinas. Se ha determinado que EAAT1 es uno de varios transportadores de glutamato que compensan el exceso de glutamato. Este proceso está regulado cuidadosamente para asegurar que las señales se transmiten con precisión en todo el sistema nervioso. La eliminación oportuna de glutamato también es necesaria para prevenir una acumulación de este neurotransmisor entre las células, lo que sería tóxico para las neuronas. Se ha identificado al menos una mutación en el gen SLC1A3 que sustituye el aminoácido prolina por el aminoácido arginina en la posición 290 (Pro290Arg). Se cree que esta mutación  deteriora la capacidad de EAAT1 para eliminar el glutamato de los espacios entre las neuronas. La absorción alterada de glutamato puede sobreexcitar ciertas neuronas en el cerebro, lo que interrumpe la comunicación normal entre estas células.

Estos procesos son de herencia autonómica dominante, lo que significa que una sola copia alterada del gen en una célula es suficiente para que se manifieste. El proceso puede ser consecuencia de herencia o de una nueva mutación, sin historia previa.

Pruebas realizadas en IVAMI: en IVAMI realizamos la detección de mutaciones asociadas  con las ataxias tipos 1, 2, 5 y 6, mediante la amplificación completa por PCR de los exones de los genes  KCNA1, CACNA1A, CACNB4, SLC1A3, respectivamente, y su posterior secuenciación.

Muestras recomendadas: sangre extraída con EDTA para separación de leucocitos sanguíneos, o tarjeta impregnada con muestra de sangre desecada (IVAMI puede enviar por correo la tarjeta para depositar la muestra de sangre).