Anemia diseritropoyética tipos I y II

(Congenital dyserythropoietic anemia types I and II) – Genes CDAN1 y SEC23B.

 

La anemia diseritropoyética congénita (CDA) es una alteración sanguínea hereditaria que afecta el desarrollo de los glóbulos rojos. Esta alteración es uno de los muchos tipos de anemia caracterizados por la disminución de células rojas de la sangre. Esta disminución, impide que la sangre transporte una cantidad adecuada de oxígeno a los tejidos del organismo. Los síntomas resultantes pueden incluir fatiga, debilidad, piel pálida, y otras complicaciones. Se han identificado tres tipos principales de CDA: tipo I, tipo II y tipo III. Todos los tipos tienen causas genéticas y patrones de signos y síntomas diferentes.

El tipo I de la enfermedad, se caracteriza por anemia de moderada a severa. Por lo general se diagnostica en la infancia o en la adolescencia, aunque en algunos casos, la afección se puede detectar antes del nacimiento. Muchas personas afectadas tienen ictericia y hepatoesplenomegalia. Esta alteración también hace que el organismo absorba demasiado hierro, el cual se acumula y puede dañar los tejidos y los órganos. En particular, la sobrecarga de hierro puede conducir a arritmia, insuficiencia cardíaca congestiva, diabetes y cirrosis. En raras ocasiones, las personas con el tipo I nacen con anomalías esqueléticas que con mayor frecuencia afectan a los dedos y/o los pies.

La anemia asociada con el tipo II de la enfermedad puede variar de leve a grave. Las  personas más afectadas tienen ictericia, hepatoesplenomegalia y cálculos biliares. Esta forma de la enfermedad generalmente se diagnostica en la adolescencia o edad adulta temprana. En general, después de los 20 años, se produce una acumulación anormal de hierro que da lugar a complicaciones como enfermedades cardíacas, diabetes y cirrosis.

Los signos y síntomas del tipo III tienden a ser más leves que las de los otros tipos. La mayoría de los individuos afectados no tienen hepatoesplenomegalia y el hierro no se acumula en los tejidos y órganos. En la edad adulta, las anomalías de la retina pueden causar problemas de visión. Algunas personas afectadas con el tipo III de la enfermedad tienen gammapatía monoclonal, que puede conducir a un mieloma múltiple.

Esta enfermedad es debida a mutaciones en los genes CDAN1 y SEC23B. El tipo I de la enfermedad suele ser provocada por mutaciones en el gen CDAN1. El tipo II puede estar causado por mutaciones en cualquiera de estos dos genes. La causa genética del tipo III no ha sido identificada, aunque se cree que puede ser  resultado de mutaciones en un gen localizado en la posición 15q22.

El gen CDAN1, situado en el brazo largo del cromosoma 15 (15q15.2), codifica la proteína codanina-1. Aunque esta proteína está presente en las células de todo el organismo, se sabe muy poco acerca de su función. Se cree que codanina-1 se asocia con la forma de ADN heterocromatina que juega un papel importante en el mantenimiento de la estructura del núcleo celular. Se piensa que la proteína codanina-1 puede estar implicada en el proceso de eritropoyesis, a través del cual se produce la formación de células rojas de la sangre. Más específicamente, esta proteína puede desempeñar un papel clave en la organización de la heterocromatina durante la división de estas células en desarrollo.

Se han identificado más de 30 mutaciones en el gen CDAN1 en las personas con anemia diseritropoyética congénita (CDA) de tipo I. La mayoría de estas mutaciones cambian aminoácidos en la proteína codanina-1, reduciendo su función. Sin embargo, se piensa que estas mutaciones no eliminan por completo la función de la proteína, que parece ser esencial para la vida. Aunque no está claro cómo las mutaciones causan los rasgos característicos de la enfermedad, de alguna manera la escasez de codanina-1 funcional altera el desarrollo normal de las células rojas de la sangre.

El gen SEC23B, situado en el brazo corto del cromosoma 20 (20p11.23), codifica un componente de un gran grupo de proteínas que interactúan llamadas capa de proteínas complejas II (COPII). COPII está implicada en la formación de vesículas que transportan proteínas y otros materiales dentro de las células. Más específicamente, COPII desencadena la formación de vesículas en el retículo endoplásmico (ER), que está implicado en el procesamiento y el transporte de proteínas. Estas vesículas COPII transportan proteínas destinadas a ser segregadas fuera de las células. La proteína codificada por el gen SEC23B es muy similar a la proteína codificada a partir del gen SEC23A. Estas proteínas son los dos componentes de COPII, y que parecen tener funciones que se superponen. En la mayoría de las células, si una de estas proteínas no se encuentra, la otra puede ser capaz de compensar la pérdida. Sin embargo, la proteína SEC23B puede tener una función única en el desarrollo de eritroblastos.

Se han identificado al menos 20 mutaciones en el gen SEC23B en las personas con anemia diseritropoyética congénita (CDA) de tipo II. La mayoría de estas mutaciones cambian los bloques de construcción de aminoácidos en la proteína. Otras mutaciones eliminan material genético del gen o alteran la forma en la que el gen codifica la proteína. Es probable que las mutaciones responsables del tipo II de la enfermedad interrumpan la función de la proteína, aunque no la eliminan por completo. No está claro cómo las mutaciones en el gen causan los rasgos característicos del tipo II de la enfermedad. La proteína anormal conduce a la producción de eritroblastos de forma inusual que pueden tener núcleos adicionales. Estos eritroblastos defectuosos no pueden convertirse en glóbulos rojos maduros funcionales. La disminución de células rojas sanas de la sangre conduce a los signos y síntomas característicos de la anemia, así como a complicaciones, incluyendo hepatoesplenomegalia y una acumulación anormal de hierro que puede dañar los órganos del organismo.

El patrón de herencia de anemia diseritropoyética depende del tipo de la enfermedad. Los tipos I y II se heredan con un patrón autosómico recesivo, es decir, ambas copias del gen en cada célula debe tener las mutaciones para que se exprese la alteración. Los padres de un individuo con una enfermedad autosómica recesiva tienen una copia del gen mutado, pero por lo general no muestran signos y síntomas de la enfermedad. El tipo III parece tener un patrón de herencia autosómico dominante en varias familias. La herencia autosómica dominante significa que una copia del gen alterado en cada célula es suficiente para causar la alteración. En estas familias, los individuos afectados tienen a menudo un padre y otros parientes con la enfermedad. 

Pruebas realizadas en IVAMI: en IVAMI realizamos la detección de mutaciones asociadas  con anemia diseritropoyética congénita, mediante la amplificación completa por PCR de los exones de los genes CDAN1 y SEC23B, respectivamente, y su posterior secuenciación.

Muestras recomendadas: sangre extraída con EDTA para separación de leucocitos sanguíneos, o tarjeta impregnada con muestra de sangre desecada (IVAMI puede enviar por correo la tarjeta para depositar la muestra de sangre).