Costello, Síndrome de …, (Costello syndrome) - Gen HRAS

El síndrome de Costello es una alteración multisistémica caracterizada por retraso en el desarrollo y discapacidad intelectual, peso elevado al nacer, estatura baja debido a una reducción en los niveles de la hormona del crecimiento, articulaciones inusualmente flexibles y rasgos faciales característicos que incluyen una boca grande. Además, los individuos afectados presentan problemas cardíacos como arritmia, defectos estructurales del corazón y miocardiopatía hipertrófica. Otros signos y síntomas de la enfermedad pueden incluir tendones de Aquiles tensos, hipotonía, una anomalía estructural del cerebro conocida como malformación de Chiari I, anomalías esqueléticas, problemas dentales y problemas con la visión. Asimismo, los individuos afectados  pueden tener una predisposición al desarrollo de tumores malignos o benignos. Los tumores benignos más frecuentes son los papilomas perinasales, peribucales o perianales. El tumor maligno más frecuente, es el rabdomiosarcoma, seguido del neuroblastoma y del carcinoma vesical.

Los signos y síntomas del síndrome de Costello se superponen con los de otras dos alteraciones genéticas: el síndrome Cardio-Facio-Cutáneo (CFC) y el síndrome de Noonan. En los recién nacidos afectados, puede ser difícil diferenciar las tres enfermedades basándose en sus características físicas. Sin embargo, pueden diferenciarse por su causa genética y por los signos y síntomas específicos que se desarrollan a lo largo de la infancia.

            El síndrome de Costello es debido a mutaciones en el gen HRAS, situado en el brazo corto del cromosoma 11 (11p15.5). Este gen, codifica la proteína H-Ras, involucrada principalmente en la regulación de la división celular. A través de un proceso conocido como la transducción de señales, la proteína H-Ras transmite las señales del exterior de la célula al núcleo celular. La proteína H-Ras es una GTPasa, lo que significa que convierte la molécula GTP en una molécula de GDP. Las proteínas H-Ras actúan como un interruptor, y se activan y desactivan por las moléculas GTP y GDP. Para transmitir señales, la proteína debe estar activada mediante la unión a una molécula de GTP. La proteína H-Ras se inactiva cuando convierte GTP a GDP. Cuando la proteína está ligada al GDP, no transmite señales al núcleo celular. El gen HRAS, pertenece a una clase de genes conocidos como oncogenes. Cuando los oncogenes tienen mutaciones, pueden hacer que las células normales se vuelvan cancerosas.

            Se han identificado al menos 15 mutaciones en el gen HRAS en las personas con síndrome de Costello. Estas mutaciones cambian aminoácidos en una región crítica de la proteína H-Ras. La mutación más común, que representa más del 80% de los casos, sustituye el aminoácido glicina por el aminoácido serina en la posición 12 de la proteína  (Gly12Ser o G12S). Las mutaciones dan lugar a la codificación de una proteína H-Ras que se activa de forma anormal en las células de todo el organismo. En lugar de desencadenar el crecimiento celular en respuesta a señales procedentes del exterior de la célula, la proteína hiperactiva hace que las células crezcan y se dividan constantemente. Esta división celular incontrolada puede dar lugar a la formación de tumores no cancerosos y cancerosos. No está claro cómo las mutaciones en el gen HRAS dan lugar a las otras características del síndrome de Costello como la discapacidad intelectual, los rasgos faciales característicos y los problemas cardíacos, pero muchos de los signos y síntomas, probablemente son debidos al sobrecrecimiento celular y la división celular anormal. Algunas personas con signos y síntomas del síndrome de Costello no tienen una mutación identificada en el gen HRAS. Estas personas pueden tener el síndrome de CFC o el síndrome de Noonan, que son debidos a mutaciones en otros genes relacionados.

El síndrome de Costello se considera una alteración autosómica dominante, lo que significa que una copia del gen alterado en cada célula es suficiente para expresar la enfermedad. Sin embargo, casi todos los casos descritos son debidos a nuevas mutaciones genéticas y tienen lugar en personas sin antecedentes familiares de la enfermedad.

Pruebas realizadas en IVAMI: en IVAMI realizamos la detección de mutaciones asociadas  con el Síndrome de Costello, mediante la amplificación por PCR de los exones del gen HRAS, y su posterior secuenciación.

Muestras recomendadas: sangre extraída con EDTA para separación de leucocitos sanguíneos, o tarjeta impregnada con muestra de sangre desecada (IVAMI puede enviar por correo la tarjeta para depositar la muestra de sangre).