Imatinib: Tumor de estroma gastrointestinal. Tratamiento con imatinib (Gastrointestinal stromal tumor -GIST-) - Genes KIT y PDGFRA

Los tumores del estroma gastrointestinal (GIST) se originan a partir de las células intersticiales de Cajal, reguladoras de la motilidad del tracto digestivo. Son los tumores mesenquimales más usuales del tracto digestivo, que representan un 20 a 30% de todos los sarcomas de tejidos blandos. Estos tumores se localizan en el estómago (60-70%), intestino delgado (25-30%), colón-recto (5%) y esófago (2%). Los afectados son, generalmente, individuos entre 40-70 años. Los síntomas clínicos iniciales son variables, pero manifiestan, entre otros síntomas, dolor abdominal, fiebre, hemorragias digestivas y obstrucciones intestinales. Además, las personas con antecedentes familiares de GIST desarrollan con frecuencia múltiples tumores y otros signos o síntomas, incluyendo hiperplasia de otras células en el tracto gastrointestinal y áreas de piel oscura en diversas partes del organismo. Algunas personas afectadas desarrollan urticaria pigmentosa, también conocida como mastocitosis cutánea.

Este proceso puede ser debido a alteraciones en varios genes. En la mayoría de los casos, los individuos afectados presentan variaciones en el gen KIT (80% de los casos), y en el gen PDGFRA (8-15% de los casos), ambos situados en el brazo largo del cromosoma 4 (4q12). Las células intersticiales de Cajal expresan en su membrana el receptor KIT para el factor de células madre (SCF: Stem Cell Factor). La interacción del receptor KIT con su ligando SCF provoca la activación y la liberación de una señal intracelular que altera la transcripción génica, la proliferación celular y la apoptosis. Esto ocurre en condiciones normales, pero en la mayoría de individuos con GIST (80%) concurren unas mutaciones en el gen KIT que provocan su activación constitutiva independientemente de la unión del ligando, lo que promueve la supervivencia y la continua proliferación celular e inhibe la apoptosis. Un subconjunto de individuos afectados por GIST (8-15%) son portadores de otras mutaciones activadoras en el gen PDGFRA, que codifica otro receptor tirosina quinasa, el receptor alfa derivado de plaquetas del factor de crecimiento. Las mutaciones del gen PDGFRA relacionadas con GIST crean una proteína que ya no requiere la unión de la proteína del factor de crecimiento derivado de las plaquetas para ser activado. Como consecuencia, la proteína PDGFRA y las vías de señalización se encuentran activas de forma constitutiva, lo que aumenta la proliferación y la supervivencia celular, dando lugar a la formación de tumor.

El imatinib (Gleevec®) es una pequeña molécula que actúa como inhibidor selectivo de algunos dominios tirosina quinasa (ABL-BCR, KIT y PDGFR), por lo que es empleado como tratamiento preferencial en los casos de GIST malignos y también puede utilizarse en algunos casos de mastocitosis y de leucemia mieloide crónica (CML) –véanse Mastocitosis. Tratamiento con Imatinib y Leucemia mieloide crónica. Tratamiento con imatinib-.

Las alteraciones genéticas del gen KIT y del gen PDGFRA difieren en la forma y en los dominios de la proteína implicados. Estas diferencias se traducen en diferencias en la agresividad del tumor y en la probabilidad de respuesta clínica al imatinib. No obstante, también existen diferencias en cuanto a la respuesta al tratamiento con imatinib entre los individuos con mutaciones en el gen KIT localizadas en exones diferentes. En general, los pacientes con mutaciones en el gen KIT responden mejor al tratamiento que aquellos con anomalías localizadas en el gen PDGFRA. De hecho, estos últimos tienen ocho veces más riesgo de progresión de la enfermedad que los primeros. No obstante, la presencia de la mutación D816V en el exón 17 del gen KIT, como ocurre en muchos casos de mastocitosis –véase Mastocitosis. Tratamiento con imatinib-, confiere resistencia a imatinib. También se ha determinado que los afectados por GIST con mutaciones en el exón 11 del gen KIT responden notablemente mejor al tratamiento con imatinib que aquellos pacientes cuyas alteraciones se localizan en el exón 9. En los individuos con GIST debido a mutaciones en el gen PDGFRA también existen diferencias en la respuesta al imatinib, en función de si se localizan en el exón 12 o en el 18, respondiendo mejor los primeros. Los casos generados por la mutación mayoritaria en PDGFRA (50-60%), la D842V, no responden al tratamiento con imatinib.

De esta manera, a partir de un análisis genético basado en la secuenciación de los exones donde pueden localizase las mutaciones asociadas a GIST, relativamente sencillo y muy fiable, puede predecirse el tipo de respuesta a imatinib que desarrollará cada paciente, lo que permitirá una adaptación individualizada del tratamiento.

En un reducido número de individuos con tumor del estroma gastrointestinal (GIST), se han identificado variaciones en los genes BRAF (7q34), SDHA (5q15), SDHB (1q36.1-p35), SDHC (1q23.3) y SDHD (11q23). La pérdida de la actividad de las enzimas codificadas a partir de estos genes da lugar a la formación de tumores.

La mayoría de los casos de GIST no se heredan, sino que están asociados a mutaciones somáticas, que se producen sólo en las células tumorales durante la vida de una persona. En algunos casos de GIST familiar, incluidos los asociados a mutaciones en los genes KIT y PDGFRA, las mutaciones se heredan de forma autosómica dominante, lo que significa que una copia del gen alterado en cada célula es suficiente para aumentar la probabilidad de desarrollar tumores. Cuando GIST familiar está asociada con mutaciones en otros genes, puede tener un patrón de herencia autosómico recesivo, lo que significa que ambas copias del gen en cada célula deben tener las mutaciones para incrementar la probabilidad de desarrollar tumores.

Pruebas realizadas en IVAMI: en IVAMI realizamos la detección de mutaciones asociadas  con tumor del estroma gastrointestinal (GIST), mediante la amplificación completa por PCR de los exones de los genes KIT y PDGFRA, respectivamente, y su posterior secuenciación. Se recomienda iniciar el estudio por los exones 9,11, 13 y 17 del gen KIT y de los exones 12 y 18 del gen PDGFRA donde se localizan las mutaciones identificadas hasta el momento.

Muestras recomendadas: al ser la mayoría causado por mutaciones somáticas, se requiere tejido procedente de biopsia aunque sean incluidas en parafina.