Hermansky-Pudlak, Síndrome de …, tipos 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 (Hermansky-Pudlak syndrome, types 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9) – Genes HPS1, AP3B1, HPS3, HPS4, HPS5, HPS6, DTNBP1, BLOC1S3, y BLOC1S6.

El síndrome de Hermansky-Pudlak es una enfermedad caracterizada por albinismo oculocutáneo, que provoca una pigmentación anormal de la piel, el cabello y los ojos. Las personas con esta alteración tienen un riesgo, superior al promedio, de cánceres de piel y daños en la piel provocados por la exposición prolongada al sol.

Esta enfermedad conduce a problemas relacionados con la visión como disminución en la pigmentación del iris y la retina, disminución de la visión, nistagmus y fotofobia. Por lo general, en el síndrome de Hermansky-Pudlak, estos problemas de visión se mantienen estables después de la primera infancia. Las personas con síndrome de Hermansky-Pudlak también tienen problemas de coagulación sanguínea que provoca hematomas y hemorragias prolongadas. Además, algunas personas desarrollan fibrosis pulmonar. En general, Los síntomas de la fibrosis pulmonar se manifiestan alrededor de los treinta años de edad y empeoran con rapidez. Con frecuencia, estos individuos no sobreviven más allá de diez años después de manifestar problemas respiratorios. Otras características menos comunes del síndrome de Hermansky-Pudlak incluyen colitis granulomatosa e insuficiencia renal.

Se han diferenciado nueve tipos de síndrome de Hermansky-Pudlak, que se pueden distinguir por sus signos y síntomas y su causa genética. Los tipos 1 y 4 son las formas más graves de la enfermedad. Los tipos 1, 2 y 4 son los únicos tipos asociados con fibrosis pulmonar. Por su parte, los individuos con tipo 3, 5 ó 6 tienen los síntomas más leves. Se conoce poco acerca de los signos, síntomas y gravedad de los tipos 7, 8 y 9.

Esta enfermedad es debida a mutaciones en los genes HPS1, AP3B1, HPS3, HPS4, HPS5, HPS6, DTNBP1, BLOC1S3, y BLOC1S6. Las mutaciones en el gen HPS1 son responsables aproximadamente del 75% de los casos de síndrome de Hermansky-Pudlak en Puerto Rico, mientras que en otras poblaciones, las mutaciones en este gen representan alrededor del 45% de todos los casos. Las mutaciones en el gen HPS3 representan alrededor del 25% de las personas afectadas de Puerto Rico y aproximadamente el 20% de las personas afectadas en otras áreas. Cada uno de los otros genes asociados con el síndrome de Hermansky-Pudlak representan un pequeño porcentaje de los casos de esta enfermedad. En algunas personas con síndrome de Hermansky-Pudlak, se desconoce la causa genética de la enfermedad.

Estos genes, codifican proteínas que se utilizan para constituir cuatro complejos distintos de proteínas. Estos complejos de proteínas desempeñan un papel en la formación y el tráfico de orgánulos relacionados con el lisosoma (LROS). LROS se han identificado en los melanocitos, las plaquetas y las células pulmonares. Las mutaciones en los genes asociados con el síndrome de Hermansky-Pudlak inhiben la formación de LROS o deterioran el funcionamiento de estas estructuras celulares. En general, las mutaciones en los genes que involucran el mismo complejo de proteínas causan signos y síntomas similares. Las personas con este síndrome tienen albinismo oculocutáneo debido a que los LROS dentro de los melanocitos no pueden producir y distribuir la melanina. Por su parte, los problemas de hemorragia son debidos a la ausencia de LROS en el interior de las plaquetas, lo que afecta la capacidad de las plaquetas para que se adhieran entre sí y formen un coágulo sanguíneo. Las mutaciones en algunos de los genes que conducen al síndrome de Hermansky-Pudlak afectan también al funcionamiento normal de LROS en las células pulmonares, lo que lleva a la fibrosis pulmonar.

El gen HPS1, situado en el brazo largo del cromosoma 10 (10q23.1-q23.3), codifica una proteína que forma parte de un complejo denominado complejo de orgánulos relacionados con biogénesis de lisosomas  3 (BLOC-3). Este complejo desempeña un papel en la formación de un grupo de estructuras celulares denominadas orgánulos relacionados con el lisosoma (LROS). En el interior de los melanocitos, los LROS denominados melanosomas producen y distribuyen melanina. Un tipo diferente de LRO se encuentra en las plaquetas. Estos LROS, denominados gránulos densos, liberan señales químicas que hacen que las plaquetas se adhieran entre sí y formen un coágulo sanguíneo. Los LROS también se encuentran en otras células especializadas, incluyendo ciertas células de los pulmones. Se han identificado al menos 31 mutaciones en el gen HPS1 que dan lugar al tipo 1. Las personas con esta forma de la enfermedad por lo general tienen albinismo oculocutáneo, caracterizado por la piel clara, cabello y ojos de color claro, y mala visión. También pueden tener problemas de hemorragia y fibrosis pulmonar. Las mutaciones en el gen HPS1 perjudican el funcionamiento normal de BLOC-3, lo que altera el tamaño, la estructura y la función de los LROS en las células de todo el organismo. La mutación más común conduce una duplicación del material genético dentro del gen HPS1. Específicamente, esta mutación da como resultado un conjunto extra de 16 nucleótidos dentro del gen (1470_1486dup16). Debido a que los melanosomas anormales no distribuyen correctamente melanina, las personas con síndrome de Hermansky-Pudlak tienen una coloración inusual de la piel, el cabello y los ojos. Además, la ausencia de gránulos densos dentro de las plaquetas conduce a problemas de hemorragias  en los individuos afectados.

El gen AP3B1, situado en el brazo largo del cromosoma 5 (5q14.1), codifica una proteína que puede desempeñar un papel en la biogénesis organelo asociado con melanosomas, gránulos densos de plaquetas, y lisosomas. La proteína codificada es parte del complejo de proteína heterotetramerico AP-3 que interactúa con la proteína clatrina. Las mutaciones en el gen AP3B1, dan lugar al síndrome de Hermansky-Pudlak tipo 2 (HPS2), caracterizado por albinismo oculocutáneo, hemorragias y defectos de almacenamiento lisosomal. Las mutaciones en este gen, conducen a defectos de diversos orgánulos citoplasmáticos incluyendo melanosomas, plaquetas gránulos densos y lisosomas. HPS2 difiere de las otras formas de HPS en que incluye la inmunodeficiencia en su fenotipo y los pacientes con HPS2 tienen una mayor susceptibilidad a las infecciones.

El gen HPS3, situado en el brazo largo del cromosoma 3 (3q24), codifica una proteína que forma parte de un complejo denominado complejo de orgánulos relacionados con biogénesis de lisosomas 2 (BLOC-2). Este complejo desempeña un papel en la formación de orgánulos relacionados con el lisosoma (LROS). En particular, BLOC-2 controla la manipulación y el transporte de proteínas en LROS durante su formación. En el interior de los melanocitos, los LROS denominados melanosomas producen y distribuyen melanina. Un tipo diferente de LRO se encuentra en las plaquetas. Estos LROS, denominados gránulos densos, liberan señales químicas que hacen que las plaquetas se adhieran entre sí y formen un coágulo sanguíneo. Se han identificado al menos 7 mutaciones en el gen HPS3 responsables del síndrome de Hermansky-Pudlak tipo 3. Las personas afectadas suelen tener albinismo oculocutáneo y mala visión. También pueden tener problemas de hemorragias. Las mutaciones en el gen HPS3 perjudican el funcionamiento normal de BLOC-2, lo que altera el tamaño, la estructura y la función de LROS en células de todo el organismo. Una mutación frecuente consiste en una deleción de material genético en el gen HPS3. Esta deleción incluye aproximadamente 3.900 nucleótidos (339_4260del3904). Esta mutación, inhibe la codificación de cualquier proteína HPS3. Otra mutación, denominada una mutación de sitio de empalme, altera la codificación de la proteína. Esta mutación (1163 + 1G> A), conduce a una proteína anormalmente corta.

El gen HPS4, situado entre el centrómero y el brazo largo del cromosoma 22 (22cen-q12.3), codifica una proteína componente de BLOC. Este complejo desempeña un papel en la formación de orgánulos relacionados con el lisosoma (LROS). Las mutaciones en el gen HPS4, conducen al tipo 4 del síndrome de Hermansky-Pudlak caracterizado por albinismo oculocutáneo, hemorragias y defectos de almacenamiento lisosomal. Este síndrome resulta de defectos de diversos orgánulos citoplasmáticos incluyendo melanosomas, plaquetas con gránulos densos y lisosomas.

El gen HPS5, situado en el brazo corto del cromosoma 11 (11p14), codifica una proteína que puede desempeñar un papel en la biogénesis organelo asociado con melanosomas, gránulos densos de plaquetas, y lisosomas. Esta proteína interactúa con la proteína codificada por el gen HPS6 y puede interactuar con el dominio citoplásmico de integrina alfa-3. Las mutaciones en el gen HPS5 están asociadas con Hermansky-Pudlak tipo síndrome 5 (HPS5), caracterizado por albinismo oculocutáneo, hemorragias y defectos de almacenamiento lisosomal. Este síndrome es debido a defectos de diversos orgánulos citoplasmáticos incluyendo melanosomas, plaquetas gránulos densos y lisosomas.

El gen HPS6, situado en el brazo largo del cromosoma 10 (10q24.32), codifica una proteína que puede desempeñar un papel en la biogénesis organelo asociada con melanosomas, gránulos densos de plaquetas, y lisosomas. Esta proteína interactúa con la proteína codificada por el gen HPS5. Las mutaciones en este gen están asociadas con el síndrome de Hermansky-Pudlak tipo 6, caracterizado por albinismo oculocutáneo, hemorragias y defectos de almacenamiento lisosomal. Este síndrome es debido a defectos de diversos orgánulos citoplasmáticos incluyendo melanosomas, plaquetas con gránulos densos y lisosomas.

El gen DTNBP1, situado en el brazo corto del cromosoma 6 (6p22.3), codifica una proteína que puede desempeñar un papel en la biogénesis organelo asociada con melanosomas, gránulos densos de plaquetas, y lisosomas. Una proteína similar en el ratón es un componente de un complejo de proteínas denominado complejo de orgánulos relacionados con biogénesis de lisosomas 1 (BLOC-1), y se une a componentes del complejo de proteína asociado a la distrofina (DPC). Las mutaciones en este gen están asociadas con el síndrome de Hermansky-Pudlak tipo 7, caracterizado por albinismo oculocutáneo, hemorragias y defectos de almacenamiento lisosomal. Este síndrome es debido a defectos de diversos orgánulos citoplasmáticos incluyendo melanosomas, plaquetas gránulos densos y lisosomas. Los defectos en el gen DTNBP1 están asociados con la susceptibilidad a la esquizofrenia.

El gen BLOC1S3, situado en el brazo largo del cromosoma 19 (19q13.32), codifica una proteína que es un componente de un complejo de proteínas denominado complejo de orgánulos relacionados con biogénesis de lisosomas 1 (BLOC-1). Las mutaciones en este gen dan lugar al síndrome de Hermansky-Pudlak tipo 8, caracterizado por albinismo oculocutáneo, hemorragias y defectos de almacenamiento lisosomal. Este síndrome es debido a defectos de diversos orgánulos citoplasmáticos incluyendo melanosomas, plaquetas con gránulos densos y lisosomas.

 El gen BLOC1S6, situado en el brazo largo del cromosoma 15 (15q21.1), codifica una proteína que es un componente de un complejo de proteínas denominado complejo de orgánulos relacionados con biogénesis de lisosomas 1 (BLOC-1). El complejo BLOC-1, en asociación con proteínas SNARE, también participa en la extensión de neuronas. Puede desempeñar un papel en el tráfico intracelular de vesículas, particularmente en el proceso de acoplamiento y fusión de vesícula. Las mutaciones en este gen dan lugar al síndrome de Hermansky-Pudlak tipo 9, caracterizado por albinismo oculocutáneo, hemorragias y defectos de almacenamiento lisosomal. Este síndrome es debido a defectos de diversos orgánulos citoplasmáticos incluyendo melanosomas, plaquetas con gránulos densos y lisosomas.

Esta enfermedad se hereda con un patrón autosómico recesivo, es decir, ambas copias del gen en cada célula deben tener las mutaciones para que se exprese la alteración. Los padres de un individuo con una enfermedad autosómica recesiva tienen una copia del gen mutado, pero por lo general no muestran signos y síntomas de la enfermedad.

Pruebas realizadas en IVAMI: en IVAMI realizamos la detección de mutaciones asociadas  con el síndrome de Hermansky-Pudlak, mediante la amplificación completa por PCR de los exones delos genes HPS1, AP3B1, HPS3, HPS4, HPS5, HPS6, DTNBP1, BLOC1S3, y BLOC1S6, respectivamente, y su posterior secuenciación.

Muestras recomendadas: sangre extraída con EDTA para separación de leucocitos sanguíneos, o tarjeta impregnada con muestra de sangre desecada (IVAMI puede enviar por correo la tarjeta para depositar la muestra de sangre).