Albinismo óculocutáneo, síndrome de Hermansky-Pudlak tipo 1 (HPS1) (oculocutaneous albinism, Hermansky-Pudlak syndrome) - Genes HPS1, HPS3, HPS4, HPS5, HPS6, DTNBP1, BLOC1S6, BLOC1S3 y AP3B1

El síndrome de Hermansky-Pudlak (HPS: Hermansky-Pudlak syndrome) es una enfermedad genética autosómica recesiva caracterizada por un albinismo oculocutáneo (OCA), asociado con una tendencia a las hemorragias por ausencia de gránulos plaquetarios y una disfunción lisosomal por acumulo de un material ceroide en los lisosomas. Además, los pacientes desarrollan una afectación pulmonar (fibrosis pulmonar) y una colitis granulomatosa. Los pacientes afectados suelen fallecer entre los 30 a 50 años por afectación pulmonar o por hemorragias.

Se han descrito nueve tipos diferentes del síndrome de Hermansky-Pudlak, que se pueden distinguir por sus signos y síntomas, así como por la causa genética subyacente. Los tipos 1 y 4 son las formas más graves de la enfermedad. Los tipos 1, 2, y 4 son los únicos tipos asociados con la fibrosis pulmonar. Los individuos con los tipos 3, 5 y 6 presentan síntomas más leves. Se sabe poco acerca de los signos, síntomas y gravedad de los tipos 7, 8 y 9.

Se han identificado al menos nueve genes asociados con el síndrome de Hermansky-Pudlak: HPS1, HPS3, HPS4, HPS5, HPS6, DTNBP1, BLOC1S6, BLOC1S3 y AP3B1. Estos genes codifican proteínas que se utilizan para formar cuatro complejos de proteínas distintas. Estos complejos de proteínas desempeñan un papel en la formación y el tráfico de los orgánulos relacionados con lisosomas (LROS). LROS realiza funciones especializadas y se encuentra sólo en ciertos tipos de células, como los melanocitos, las plaquetas y las células pulmonares. Las mutaciones en los genes asociados con el síndrome de Hermansky-Pudlak impiden la formación de LROS o deterioran el funcionamiento de estas estructuras celulares. En general, las mutaciones en los genes que involucran el mismo complejo de proteínas causan signos y síntomas similares. Las personas con este síndrome tienen albinismo oculocutáneo debido a que los LROS en el interior de los melanocitos no pueden producir y distribuir la melanina. Por su parte, las hemorragias son causadas ??por la ausencia de LROS en el interior de las plaquetas, que afecta a la capacidad de las plaquetas para que se unan y formen un coágulo sanguíneo. Además, las mutaciones en algunos de los genes que causan el síndrome de Hermansky-Pudlak afecta al funcionamiento normal de LROS en las células pulmonares, lo que lleva a la fibrosis pulmonar.

Las mutaciones en el gen HPS1, situado en el brazo largo del cromosoma 10 (10q23.1-q23.3) son responsables de aproximadamente el 75% de los casos de síndrome de Hermansky-Pudlak en Puerto Rico. En otras poblaciones, alrededor del 45% de las personas afectadas tienen mutaciones en el gen HPS1. Se han identificado al menos 31 mutaciones en el gen HPS1 en las personas con el  síndrome Hermansky-Pudlak tipo 1. Las mutaciones en este gen, alteran el tamaño, la estructura y la función de LROS en las células en todo el organismo. La mutación más frecuente causa una duplicación del material genético en gen HPS1. Específicamente, esta mutación da lugar a un extra de 16 nucleótidos dentro del gen (1470_1486dup16).

Por otro lado, las mutaciones en el gen HPS3, situado en el brazo largo del cromosoma 3 (3q24), se encuentran en alrededor del 25% de las personas afectadas de Puerto Rico y en aproximadamente el 20% de las personas afectadas de otras áreas. Al menos 7 mutaciones en el gen HPS3 son responsables del síndrome de Hermansky-Pudlak tipo 3, una forma leve de la enfermedad. Al igual que las mutaciones en el gen HPS1, las mutaciones en el gen HPS3 alteran el tamaño, la estructura y la función de LROS en las células en todo el organismo. Una mutación frecuente consiste en una deleción de material genético en el gen HPS3. Esta deleción incluye aproximadamente 3900 nucleótidos y se conoce como la deleción 3,9 kb (339_4260del3904). Esta mutación, que se encuentra en los individuos afectados de la región central de Puerto Rico, inhibe la codificación de cualquier proteína HPS3. Otra mutación en el gen HPS3 se ha encontrado en personas en  Europa central y oriental de origen judío (Ashkenazi). Esta mutación, 1163 + 1G> A, da lugar a la codificación de una proteína anormalmente corta.

Los otros genes asociados con el síndrome de Hermansky-Pudlak (HPS4, HPS5, HPS6, DTNBP1, BLOC1S6, BLOC1S3 y AP3B1) cada uno representan un porcentaje pequeño de casos de esta enfermedad.

Esta enfermedad se hereda con un patrón autosómico recesivo, es decir, ambas copias del gen en cada célula deben tener las mutaciones para que se exprese la alteración. Los padres de un individuo con una enfermedad autosómica recesiva tienen una copia del gen mutado, pero por lo general no muestran signos y síntomas de la enfermedad.

Pruebas realizadas en IVAMI: en IVAMI realizamos la detección de mutaciones asociadas  con el síndrome de Hermansky-Pudlak, mediante la amplificación completa por PCR de los exones de los genes HPS1, HPS3, HPS4, HPS5, HPS6, DTNBP1, BLOC1S6, BLOC1S3 y AP3B1, respectivamente, y su posterior secuenciación.Se recomienda iniciar el estudio por los exones del gen HPS1 y del gen HPS3. En caso negativo, se sugiere proseguir por la secuenciación del resto de genes con la finalidad de optimizar la mejor relación tiempo/coste.

Muestras recomendadas: sangre extraída con EDTA para separación de leucocitos sanguíneos, o tarjeta impregnada con muestra de sangre desecada (IVAMI puede enviar por correo la tarjeta para depositar la muestra de sangre).