Xantomatosis cerebrotendinosa; Van Bogaert-Scherer-Epstein, Enfermedad de …, (Cerebrotendinous xanthomatosis; Van Bogaert-Scherer-Epstein Disease) - Gen CYP27A1 

La xantomatosis cerebrotendinosa (CTX), también conocida como enfermedad de Van Bogaert-Scherer-Epstein, es una enfermedad metabólica debida a una alteración del almacenamiento de los lípidos. Los afectados no pueden metabolizar algunos lípidos, como el colesterol, por lo que éste o algunos de sus metabolitos, se acumulan en varias zonas del organismo. Xantomatosis indica la formación de nódulos amarillentos de grasa (xantomas), y cerebrotendinosa indica  la presencia de los xantomas en el cerebro y en los tendones.

Los pacientes manifiestan, además, diarrea crónica desde la infancia, cataratas precoces, colestasis, huesos frágiles propensos a la fractura, problemas neurológicos (neuropatía periférica, demencia, depresión, convulsiones, alucinaciones,...), dificultad de coordinación motora (ataxia), y de la palabra (disartria). Los xantomas tendinosos, como los del tendón de Aquiles, pueden provocar molestias e interferir con la flexibilidad tendinosa. Además, tienen mayor probabilidad de desarrollar enfermedad cardiovascular o insuficiencia respiratoria debido a la acumulación de lípidos en el corazón o los pulmones, respectivamente. Los xantomas pueden acumularse en la mielina, provocando su destrucción y la interrupción de las señales nerviosas en el cerebro. La atrofia de tejido cerebral debida a un exceso el exceso de depósitos de lípidos también contribuye a los problemas neurológicos. Los afectados fallecen, generalmente, en la cuarta o quinta década de vida como consecuencia del progresivo deterioro neurológico, parálisis seudobulbar o infarto agudo de miocardio.

Este proceso es debido a mutaciones en el gen CYP27A1 (cytochrome P450 family 27 subfamily A member 1), situado en el brazo largo del cromosoma 2 (2q35). Este gen pertenece a la familia de los genes “citocronmo P450”. El gen CYP27A1 codifica la enzima “esterol 27-hidroxilasa”, que se encuentra en las mitocondrias, donde se metaboliza el colesterol para formar los ácidos biliares, utilizados en la digestión de las grasas. La enzima esterol 27-hidroxilasa desempeña un papel clave en el mantenimiento de las concentraciones normales de colesterol en el organismo.

Se han identificado al menos 90 mutaciones en este gen asociadas con el desarrollo de la xantomatosis cerebrotendinosa, algunas de las cuales corresponden a: mutaciones sin sentido (43), mutaciones de corte y unión -splicing- (17), deleciones pequeñas (13), inserciones pequeñas (2), pequeñas inserciones/deleciones (2), deleciones mayores (1) y reagrupamientos complejos (1). La mayoría de las mutaciones del gen CYP27A1 consisten en cambios aminoacídicos en la enzima 27-hidroxilasa. La más frecuente es la R362C, en donde se sustituye el aminoácido arginina por el aminoácido cisteína en la posición 362 del enzima. Los cambios en los aminoácidos normalmente interrumpen la función normal de la proteína y altera su capacidad para descomponer el colesterol. Otras mutaciones en el gen CYP27A1, inhiben la codificación de la proteína. Al estar afectado el metabolismo del colesterol, éste se acumula en forma de una molécula similar, el colestanol, que está presente en los xantomas, en la sangre y en el cerebro. Sin embargo, el colesterol no está elevado en sangre. Los acúmulos de colesterol y colestanol en el cerebro y en los tendones, o en otros tejidos, dan nombre al proceso.

El diagnóstico clínico y analítico de la xantomatosis cerebrotendinosa puede ser difícil, ya que los análisis bioquímicos de sangre y de orina pueden ser normales. El diagnóstico precoz es importante para detener la progresión de la enfermedad y revertir parcialmente sus manifestaciones.

Esta enfermedad se hereda con un patrón autosómico recesivo, lo que significa que ambas copias del gen en cada célula deben tener las mutaciones para que se exprese la alteración. Los padres de un individuo con una enfermedad autosómica recesiva tienen una copia del gen mutado, pero por lo general no muestran signos y síntomas de la enfermedad.

Pruebas realizadas en IVAMI: en IVAMI realizamos la detección de mutaciones asociadas  con xantomatosis cerebrotendinosa, mediante la amplificación completa por PCR de los exones del gen CYP27A1, y su posterior secuenciación.

Muestras recomendadas: sangre extraída con EDTA para separación de leucocitos sanguíneos, o tarjeta impregnada con muestra de sangre desecada (IVAMI puede enviar por correo la tarjeta para depositar la muestra de sangre).