Zellweger, Espectro de alteraciones de …, (Zellweger spectrum disorder) - Genes PEX1, PEX2, PEX3, PEX5, PEX6, PEX10, PEX12, PEX13, PEX14, PEX16, PEX19, PEX26 y PEX11B 

El espectro de alteraciones de Zellweger, también conocido como enfermedades de la biogénesis de los peroxisomas, es un grupo de alteraciones en los que los signos y síntomas se superponen y afectan a muchas partes del organismo. Este grupo de alteraciones incluye el síndrome de Zellweger, la adrenoleucodistrofia neonatal (NALD) y la enfermedad de Refsum infantil. Se pensaba que estas enfermedades eran alteraciones distintas, pero ahora se consideran parte del mismo espectro de la enfermedad. El síndrome de Zellweger es la forma más grave del espectro de alteraciones de Zellweger, la adrenoleucodistrofia neonatal (NALD) es la forma de gravedad intermedia, y la enfermedad de Refsum infantil es la forma más leve. En algunos casos, puede ser difícil distinguir entre las tres alteraciones que componen el espectro Zellweger.

Las personas con síndrome de Zellweger desarrollan los signos y síntomas de la enfermedad durante el período neonatal, e incluye hipotonía, problemas de alimentación, pérdida de la visión, pérdida de la audición y convulsiones. Estos problemas son debidos a la degeneración de la mielina. La desmielinización da lugar a la leucodistrofia. Los niños con el síndrome de Zellweger también desarrollan problemas en otros órganos y tejidos, como el hígado, el corazón y los riñones, que amenazan la vida. Además, pueden tener anomalías esqueléticas, incluyendo fontanelas y manchas óseas conocidas como condrodisplasia punctata que se pueden ver en una radiografía. Los individuos afectados tienen rasgos faciales característicos, incluyendo una cara aplanada, un puente nasal ancho y una frente alta. Los niños con síndrome de Zellweger normalmente no sobreviven más allá del primer año de vida.

Las personas con adrenoleucodistrofia neonatal (NALD) o enfermedad de Refsum infantil tienen características más variables que las personas con el síndrome de Zellweger y por lo general los signos y síntomas de la enfermedad no se desarrollan hasta la primera infancia o la infancia tardía. Estos individuos pueden tener muchas de las características que se observan en las personas con afectación más grave, pero sin embargo, la alteración normalmente progresa más lentamente. Con frecuencia, los niños con estas alteraciones menos graves tienen hipotonía, problemas de visión, pérdida de la audición, disfunción hepática, retraso en el desarrollo y algún grado de discapacidad intelectual. La mayoría de las personas con adrenoleucodistrofia neonatal sobreviven a la infancia, y aquellos con enfermedad de Refsum infantil pueden llegar a la edad adulta.

Se han identificado mutaciones en al menos 13 genes, que dan lugar al espectro de alteraciones de Zellweger: PEX1 (peroxisomal biogenesis factor 1, 7q21.2), PEX2 (peroxisomal biogenesis factor 2, 8q21.1), PEX3 (peroxisomal biogenesis factor 3, 6q24.2), PEX5 (peroxisomal biogenesis factor 5, 12p13.31), PEX6 (peroxisomal biogenesis factor 6, 6p21.1), PEX10 (peroxisomal biogenesis factor 10, 1p36.32), PEX12 (peroxisomal biogenesis factor 12, 17q12), PEX13 (peroxisomal biogenesis factor 13, 2p16.1), PEX14 (peroxisomal biogenesis factor 14, 1p36.22), PEX16 (peroxisomal biogenesis factor 16, 11p11.2), PEX19 (peroxisomal biogenesis factor 19, 1q23.2), PEX26 (peroxisomal biogenesis factor 26, 22q11.21) y PEX11B (peroxisomal biogenesis factor 11 beta, 1q21.1).

Estos genes, codifican un grupo de proteínas conocidas como peroxinas, esenciales para la formación y el funcionamiento normal de los peroxisomas. Los peroxisomas contienen las enzimas necesarias para descomponer muchas sustancias diferentes, incluyendo ácidos grasos y algunos compuestos tóxicos. También son importantes para la producción de lípidos que son utilizados en la digestión y en el sistema nervioso. Las proteínas codificadas a partir de estos genes ayudan en la biogénesis de los peroxisomas constituyendo la membrana que separa el peroxisoma del resto de la célula y mediante la importación de enzimas al peroxisoma.

Las mutaciones en el gen PEX1 (peroxisomal biogenesis factor 1), situado en el brazo largo del cromosoma 7 (7q21.2), son la causa más frecuente del espectro Zellweger y se encuentran en casi el 70 por ciento de los individuos afectados. Se han identificado al menos 114 mutaciones en el gen PEX1 en las personas con el espectro Zellweger. Las mutaciones en el gen PEX1 reducen o eliminan completamente la actividad de la proteína Pex1p. Sin suficiente proteína Pex1p en funcionamiento, las enzimas no se importan correctamente a los peroxisomas. Como resultado, las células contienen peroxisomas vacíos que no pueden llevar a cabo sus funciones habituales. Hay dos mutaciones en el gen PEX1 frecuentes en las personas con el espectro Zellweger. Una mutación, sustituye al aminoácido glicina por el aminoácido ácido aspártico en la posición 843 en la proteína (Gly843Asp o G843D). Esta mutación conduce a la reducción de las concentraciones de la proteína Pex1p. Las personas que tienen la mutación G843D tienden a tener signos y síntomas que se encuentran en el extremo menos grave del espectro Zellweger. La otra mutación frecuente (1700fs), da lugar a la síntesis de una proteína Pex1p anormalmente corta y no funcional. Las personas que tienen la mutación 1700fs tienen signos y síntomas que se encuentran en el extremo más grave del espectro Zellweger. Los signos y síntomas del síndrome de Zellweger son debidos a la ausencia de peroxisomas funcionales en el interior de las células. En la adrenoleucodistrofia neonatal o la enfermedad de Refsum infantil las mutaciones permiten la formación de algunos peroxisomas.

Cada uno de los otros genes asociados con el espectro de Zellweger representa un porcentaje menor de casos.

Esta enfermedad se hereda con un patrón autosómico recesivo, es decir, ambas copias del gen en cada célula debe tener las mutaciones para que se exprese la alteración. Los padres de un individuo con una enfermedad autosómica recesiva tienen una copia del gen mutado, pero por lo general no muestran signos y síntomas de la enfermedad.

Pruebas realizadas en IVAMI: en IVAMI realizamos la detección de mutaciones asociadas  con el espectro de alteraciones de Zellweger, mediante la amplificación completa por PCR de los exones de los genes PEX1, PEX2, PEX3, PEX5, PEX6, PEX10, PEX12, PEX13, PEX14, PEX16, PEX19, PEX26 y PEX111B, respectivamente, y su posterior secuenciación. Se recomienda iniciar el estudio por el gen PEX1, responsable de la mayoría de los casos de la enfermedad.

 

Muestras recomendadas: sangre extraída con EDTA para separación de leucocitos sanguíneos, o tarjeta impregnada con muestra de sangre desecada (IVAMI puede enviar por correo la tarjeta para depositar la muestra de sangre).