QT largo, Síndrome de ..., (Long QT syndrome - LQTS-) - Genes KCNQ1, KCNH2, SCN5A, ANK2, KCNE1, KCNE2, KCNJ2, CPVT1, CAV3, KCNJ5, CACNA1C y SCN4B.

 

Este síndrome se caracteriza por una historia de episodios de síncopes y la presencia de una duración anormal de los intervalos QT en el ECG, que algunas veces provoca la muerte súbita como consecuencia de la arritmia paroxística ventricular. La forma autosómica dominante se denomina síndrome de Romano-Ward. La forma de herencia autosómica recesiva se denomina síndrome de Jervell-Lange-Nielsen.

Existen varios genotipos de síndromes de QT largo (LQTS: Long QT Syndromes). Estos síndromes corresponden a canalopatías iónicas cardiacas caracterizadas por anomalías congénitas de la repolarización cardiaca causantes de síncopes y muertes repentinas en el 50% de los pacientes sin tratar a los 10 años de evolución. En estos pacientes siempre se observa un incremento del intervalo QT electrocardiográfico.           

Estos síndromes se han asociado a las mutaciones de 13 genes que están implicados en el desarrollo de los canales de potasio y sodio y de sus subunidades reguladoras. A pesar de haberse encontrado mutaciones en muchos genes, la etiología de este síndrome permanece desconocida en el 30 a 40% de los casos.

Cada una de las variantes de este síndrome LQT (Long QT Syndrome) se ha ido asociando a las mutaciones que se presentan en cada uno de los siguientes genes: LQT-1: gen KCNQ1; LQT-2: gen KCNH2; LQT-3: gen SCN5A; LQT-4: gen ANK2; LQT-5: gen KCNE1; LQT-6: gen KCNE2; LQT-7: gen KCNJ2; LQT-8: gen CACNA1C; LQT-9: gen CAV3; LQT-10: gen SCN4B; LQT-11: gen AKAP9; LQT-12: gen SNTA1; LQT-13: gen KCNJ5.

El síndrome de QT largo tipo 1, está relacionado con mutaciones en el gen KCNQ1 (potassium inwardly-rectifying cannel, subfamily J, member 2), situado en el brazo corto del cromosoma 11 (11p15.5). Los canales con la proteína KCNQ1 son activos en el oído interno y en el músculo  cardiaco, donde transportan iones de potasio al exterior de la célula. En el oído interno ayudan a mantener los iones adecuados requeridos para una audición normal. En el corazón, los canales participan en la recarga del músculo cardiaco después de cada latido para mantener un ritmo regular. La proteína KCNQ1 también se produce en el riñón, pulmón, estómago e intestino, donde se encarga de transportar moléculas a través de la membrana celular. La proteína KCNQ1 interacciona con proteínas de la familia KCNE (como la proteína KCNE1) para formar los canales funcionales de potasio. Cuatro subunidades alfa, todas ellas codificadas por el gen KCNQ1, forman la estructura de cada canal. Una subunidad beta, codificada por la familia de genes KCNE, se une al canal para regular su actividad. Se piensa  que la molécula denominada PIP2 debe fijarse a los canales constituidos por proteínas KCNQ1 para que funcionen con normalidad. PIP2 activa el canal de iones y ayuda a estabilizarlo cuando está abierto, lo cual, permite el flujo de iones al exterior de la célula. La alteración de estos canales de proteínas KCNQ1 se ha encontrado en: síndrome del QT largo tipo 1, fibrilación auricular familiar, síndrome de Jervell y Lange-Nielsen, síndrome de Romano-Ward, síndrome del QT corto y síndrome de la muerte súbita de la infancia (SIDS).

El síndrome de QT largo tipo 2, está relacionado con mutaciones en el gen KCNH2 (potassium voltaje-gated cannel subfamily H, member 2), situado en el brazo largo del cromosoma 7 (7q36.1). Este gen pertenece a la familia de genes denominados KCN (potassium channels) que codifican proteínas que forman canales de potasio en la membrana celular. Esos canales transportan iones de carga positiva, como potasio, en el interior y exterior de la célula, muy importante para generar y transmitir señales eléctricas. En el músculo cardiaco, estos canales de iones juegan un papel crítico para mantener el ritmo  cardiaco normal. Las mutaciones en ellos aumentan la actividad de los canales, lo que modifica el flujo de iones de potasio en las células, que conducen a la alteración de la contractilidad cardiaca, provocando una alteración del ritmo cardiaco, característico del síndrome del QT corto y del síndrome del QT largo tipo 2. La función específica de los canales de potasio depende de sus componentes proteicos, y de su localización corporal. Los canales en los que participa la proteína KNCH2 son activos en el músculo cardiaco, donde transportan iones al exterior de la célula. Esta forma de transporte iónico está implicada en la recarga del músculo cardiaco después de cada contracción para mantener un ritmo regular. La proteína KCNH2, también está presente en las células nerviosas y en algunas células inmunitarias como la microglia en el sistema nervioso central. Esta proteína  interacciona con la proteína KCNE2 para formar el canal funcional de potasio. Cuatro subunidades alfa, codificadas por el gen KCNH2, forman la estructura del canal. Una subunidad beta, codificada por el gen KCNE2, se une al canal y regula su actividad. Al aumentar el flujo de potasio hacia el exterior de las células cardiacas en un momento crucial durante el latido cardiaco, esta mutación es responsable de los cambios en el ritmo cardiaco propios del síndrome del QT largo tipo 2. Las mutaciones del gen KCNH2, también se han encontrado en el síndrome de Romano-Ward.

El síndrome de QT largo tipo 3, está relacionado con mutaciones en el gen SCN5A, situado en el brazo corto del cromosoma 3 (3p21). Este gen pertenece a una familia de genes SCN (Sodium cannel, voltaje-gated, type V, alpha subunit) que codifican proteínas destinadas a formar canales de sodio. Estos canales transportan iones de sodio con carga positiva al interior de la célula muscular cardiaca y tienen un papel primordial en la capacidad de las células para generar y transmitir señales eléctricas, regulando el ritmo normal cardiaco. Los canales de sodio del músculo cardiaco se abren y cierran para controlar el flujo de iones al interior de las células musculares cardiacas. Al cambiar las propiedades eléctricas de estas células, los canales de sodio tienen un papel primordial para el inicio del latido cardiaco, coordinando las contracciones auriculares y ventriculares, y manteniendo el ritmo cardiaco normal. Las mutaciones en el gen SCN5A, alteran la estructura o función de estos canales, lo que reduce el flujo de iones al interior de las células, y como consecuencia la frecuencia de los latidos cardiacos, provocando un ritmo anormal, característico del síndrome.

El síndrome de QT largo tipo 4, está relacionado con mutaciones en el gen ANK2 (ankyrin 2, neuronal), situado en el brazo largo del cromosoma 4 (4q25-q27). Este gen codifica la proteína “Ankyrina 2”, que pertenece a la familia de “Ankirinas” que interacciona con muchas otras proteínas en las células corporales. Las ankirinas hacen que algunas proteínas estén insertas en su localización correcta en la membrana celular y estén ancladas en el citoesqueleto, e interviene en funciones celulares importantes que incluyen el movimiento, el crecimiento y la división celular. La proteína ankirina-2 es activa en muchos tipos celulares, principalmente en el cerebro y en el corazón. Esta proteína se dirige a los canales de iones. En el corazón, el flujo de iones (sodio, potasio, calcio), a través de los canales es crítico, para que ocurra el latido cardiaco y se mantenga el ritmo cardiaco normal. La ankirina-2 inserta estos canales en su localización adecuada en la membrana, de forma que pueda regularse el flujo de iones al interior y exterior de la célula muscular cardiaca.

El síndrome de QT largo tipo 5, es debido a mutaciones en el gen KCNE1 (potassium voltaje-gated cannel, IsK-related family, member 1), situado en el brazo largo del cromosoma 21 (21q22.12). Este gen pertenece a la familia de genes KCN (potassium channels) y codifica una proteína que regula la actividad de los canales de potasio, que transportan iones de potasio al interior y exterior de la célula, y juegan un papel primordial en la capacidad de las células para generar y transmitir señales eléctricas. La función de los canales de potasio depende de sus componentes proteicos y de su localización corporal. La proteína KCNE1, regula el canal constituido por cuatro subunidades alfa codificadas por el gen KCNQ1, que forman la estructura del canal. Una subunidad beta, codificada por el gen KCNE1 se une al canal y regula la actividad. Estos canales intervienen en el oído interno y en el músculo cardiaco, donde transportan iones al interior y exterior de las células. En el músculo cardiaco los canales recargan al músculo después de cada contracción para mantener el latido cardiaco.

El síndrome de QT largo tipo 6, relacionado con mutaciones en el gen KCNE2 (potassium voltaje-gated cannel, IsK-related famuily, member 2), situado en el brazo largo del cromosoma 21 (21q22.12), codifica la proteína que regula la actividad de los canales de potasio. Estos canales transportan iones de potasio al interior y exterior de la célula, por lo que desempeñan un papel primordial en la capacidad de la célula para generar y transportar señales eléctricas. La proteína KCNE2 regula varios canales iónicos, incluido un canal constituido por proteínas codificadas por el gen KCNH2 que están presentes en el músculo cardiaco donde transportan iones de potasio al exterior de las células. Las proteínas KCNH2 y KCNE2 interaccionan para formar un canal funcional. Cuatro subunidades alfa codificadas por el gen KCNH2 forman la estructura del canal, y una subunidad beta KCNE2 se une para regular la actividad.

El síndrome de QT largo tipo 7, está relacionado con mutaciones en el gen KCNJ2 (potassium voltaje-gated cannel, KQT-like subfamily, member 1), situado en el brazo largo del cromosoma 17 (17q24.3). Los canales de iones en los que participa la proteína KCNJ2 están presentes en las células musculares esqueléticas y cardiacas, donde transportan iones al interior de la célula. En los músculos esqueléticos, estos canales participan en la contracción muscular y en su relajación, lo que permite realizar movimientos. En el corazón, los canales permiten recargar el músculo cardiaco después de cada latido para mantener el ritmo normal. En la formación de  estos canales, además de la proteína KCNJ2, también es necesario que se fije la proteína PIP2. Esta proteína, activa el canal iónico y ayuda a estabilizarlo en un estado abierto, con lo que los iones fluyen a través de la membrana. Las mutaciones en este gen también son responsables del síndrome de Andersen-Tawil y de la fibrilación auricular familiar.

El síndrome de QT largo tipo 8, está relacionado con mutaciones del gen CACNA1C (calcium cannel, voltaje dependent, L type, alpha 1C subunit), situado en el brazo corto del cromosoma 12 (12p13.33). Este gen codifica la proteína “alpha-1C subunit of L-type voltaje-dependent calcium cannel” (subunidad alfa 1C del canal de  calcio tipo L voltaje dependiente). El gen codifica los canales de calcio que transportan iones de calcio al interior de la célula y juegan un papel primordial para generar y transmitir señales eléctricas, además de comunicación intercelular, contracción muscular y regulación de algunos genes. Los canales codificados por CACNA1C se denominan CaV1.2, y se encuentran en el corazón y en el cerebro. En el corazón se abren y cierran para controlar el flujo de iones de calcio al interior de las células musculares cardiacas.

El síndrome de QT largo tipo 9, es debido a mutaciones en el gen CAV3 (caveolin 3), situado en el brazo corto del cromosoma 3 (3p25). Este gen codifica la proteína caveolina-3, que se encuentra en la membrana de las células musculares, donde es el principal componente de las “caveolas”, hendiduras pequeñas de las membranas de as células musculares. En estas estructuras la caveolina-3 organiza otras moléculas importantes para las señales y mantenimiento de la estructura celular.

El síndrome de QT largo tipo 10, está relacionado con mutaciones en el gen SCN4B (sodium cannel, voltaje gated, type IV, beta subunit), situado en el brazo en el brazo largo del cromosoma 11 (11q23.3). Este gen codifica una de las proteínas que forman las subunidades beta de los canales de sodio. Estas subunidades interaccionan con las subunidades alfa para cambiar la cinética del canal de sodio.

El síndrome de QT largo tipo 11, está relacionado con mutaciones en el gen AKAP9 (A kinase anchor protein 9), situado en el brazo en el brazo largo del cromosoma 7 (7q21-22) y codifica las proteínas “A kinase anchor proteins”, que son un grupo diverso de proteínas que tienen en común la función de fijarse a la subunidad reguladora de la proteína quinasa A (PKA), y confinar el enzima a localizaciones concretas de la célula. Codifica la familia de proteínas AKAP (“A kinase Anchor Proteins). El gen codifica dos isofomas de la proteína que se localizan en el centrosoma y en el Golgi e interaccionan con varias proteínas de señales de varias vías de transducción de señales (proteína kinasa A tipo II, serina/treonina quinasa N, fosfatasa 1, fosfatasa 2 a, quinasa C-epsilon, fosfodiesterasa 4D3).

El síndrome de QT largo tipo 12, está relacionado con mutaciones en el gen SNTA1 (syntrophin, alpha 1), situado en el brazo largo del cromosoma 20 (20q11.2). Este gen codifica las sintrofinas que son proteínas citoplasmáticas periféricas, componentes del complejo de proteínas asociadas a la sintrofina. El dominio N-terminal de esta sintrofina interacciona con el extremo C-terminal de la subunidad alfa formadora de poros (SCN5A) del canal de sodio del complejo sintasa de óxido nítrico PMCA4b de los cardiomiocitos.

El síndrome de QT largo tipo 13, relacionado con mutaciones en el gen KCNJ5 (potassium inwardly-rectifying cannel, subfamily J, member 5), situado en el brazo largo del cromosoma 11 (11q24), codifica la proteína integral de membrana que regula el canal de potasio, permitiendo el flujo interior de potasio controlado por la proteína G. Se puede asociar con proteínas G de los canales de potasio para formar un complejo de poros heteromultimérico.

Pruebas realizadas en IVAMI: en IVAMI realizamos la detección de mutaciones asociadas  con síndrome de QT largo, mediante la amplificación completa por PCR de los exones de los genes KCNQ1, KCNH2, SCN5A, ANK2, KCNE1, KCNE2, KCNJ2, CPVT1, CAV3, KCNJ5, CACNA1C y SCN4B, respectivamente, y su posterior secuenciación.

Muestras recomendadas: sangre extraída con EDTA para separación de leucocitos sanguíneos, o tarjeta impregnada con muestra de sangre desecada (IVAMI puede enviar por correo la tarjeta para depositar la muestra de sangre).