Parkinson, Enfermedad de ..., (Parkinson disease) – Genes GBA, LRRK2, PARK2, PARK7, PINK1, SNCA y UCHL1.
La enfermedad de Parkinson es una alteración progresiva del sistema nervioso. El trastorno afecta a varias regiones del cerebro, especialmente a la sustancia negra que controla el equilibrio y el movimiento. Con frecuencia, el primer síntoma de la enfermedad es el temblor de un miembro, especialmente se está en reposo. Habitualmente, el temblor comienza en un lado del cuerpo, por lo general en una mano. Los temblores también pueden afectar los brazos, las piernas, los pies y la cara. Otros síntomas característicos de la enfermedad de Parkinson incluyen rigidez o rigidez de las extremidades y el tronco, bradicinesia o acinesia, e inestabilidad postural. Estos síntomas empeoran lentamente con el tiempo. La enfermedad de Parkinson también puede afectar a las emociones y la conciencia. Algunas personas afectadas desarrollan enfermedades psiquiátricas como la depresión y alucinaciones visuales. Los afectados también tienen mayor riesgo de desarrollar demencia.
La mayoría de los casos de la enfermedad de Parkinson son probablemente el resultado de una compleja interacción de factores ambientales y genéticos. Estos casos se clasifican como esporádicos y aparecen en personas sin historia aparente de la enfermedad en su familia. La causa de estos casos esporádicos sigue estando poco clara. Aproximadamente el 15 por ciento de las personas con enfermedad de Parkinson tienen antecedentes familiares de este trastorno. Los casos familiares de la enfermedad de Parkinson pueden ser causadas por mutaciones en el GBA, LRRK2, PARK2, PARK7, PINK1, SNCA y UCHL1. Las alteraciones en ciertos genes, como GBA y UCHL1, no causan la enfermedad de Parkinson, pero parecen modificar el riesgo de desarrollar la enfermedad en algunas familias.
No se comprende completamente cómo los cambios genéticos causan la enfermedad de Parkinson o influyen en el riesgo de desarrollar la alteración. Muchos de los síntomas de la enfermedad de Parkinson se producen cuando las neuronas mueren o se deterioran. Normalmente, estas células producen dopamina, un mensajero químico que transmite señales dentro del cerebro para realizar movimientos físicos suaves. Cuando las neuronas productoras de dopamina se dañan o mueren, la comunicación entre el cerebro y los músculos se debilita. Con el tiempo, el cerebro pierde la capacidad de controlar el movimiento muscular. Algunas mutaciones de genes parecen perturbar la maquinaria de la célula que se rompe en las neuronas productoras de dopamina. Como resultado, las proteínas no degradadas se acumulan, lo que lleva a la insuficiencia o a la muerte de estas células. Otras mutaciones pueden afectar la función de las mitocondrias. Como subproducto de la producción de energía, las mitocondrias producen radicales libres que pueden dañar las células. Las células normalmente contrarrestan los efectos de los radicales libres antes de que causen daños, pero las mutaciones pueden interrumpir este proceso. Como resultado, los radicales libres pueden acumularse y deteriorar o matar neuronas productoras de dopamina.
El gen GBA, situado en el brazo largo del cromosoma 1 (1q21), codifica la enzima beta-glucocerebrosidasa. Esta enzima es activa en los lisosomas, que utilizan enzimas para descomponer sustancias tóxicas, digerir bacterias que invaden la célula, y reciclar los componentes celulares. Sobre la base de estas funciones, las enzimas de los lisosomas duelen denominarse enzimas de limpieza. La beta-glucocerebrosidasa es una enzima de limpieza que ayuda a descomponer la molécula glucocerebrosidasa en glucosa y ceramida. Los cambios en este gen pueden contribuir a la ruptura defectuosa de sustancias tóxicas en las células nerviosas por alterarse la función de los lisosomas. Alternativamente, los cambios pueden aumentar la formación de depósitos de proteínas anormales. Como resultado, las sustancias tóxicas, o los depósitos de proteínas podrían acumularse y matar las células nerviosas productoras de dopamina, dando lugar a los movimientos anormales y los problemas de equilibrio.
El gen LRRK2, situado en el brazo largo del cromosoma 12 (12q12), es activo en el cerebro y otros tejidos de todo el organismo. Este gen codifica la proteína dardarina. Un segmento de la proteína dardarina llamado región rica en leucina, parece jugar un papel en las actividades que requieren interacciones con otras proteínas, tales como la transmisión de señales o la configuración del citoesqueleto. También se cree que otras partes de la proteína dardarina estan involucradas en las interacciones proteína-proteína. Estudios adicionales indican que la dardarina tiene una función de enzima conocida como la actividad de quinasa, que ayuda a la transferencia de un grupo fosfato de la molécula de ATP a los aminoácidos de algunas proteínas. Esta transferencia de fosfato (fosforilación), y es un paso esencial en la activación y desactivación de muchas actividades celulares. La dardarina también tiene una segunda función de actividad GTPasa. Esta actividad se asocia con una región de la proteína llamada el dominio ROC, que ayuda a controlar la forma de la proteína dardarina. Se han identificado más de 100 mutaciones del gen LRRK2 causantes de la enfermedad. La mayoría de las mutaciones reemplazan los aminoácidos individuales en la proteína dardarina, que afecta a la estructura y función de la proteína. Otras mutaciones, reemplazan el aminoácido arginina por glicina en la posición proteína 1441 (Arg1441Gly o R1441G), el aminoácido glicina por serina en la posición 2019 (Gly2019Ser o G2019S) o provocan el reemplazamiento del aminoácido glicina por arginina en la posición 2385 (Gly2385Arg o G2385R). No está claro cómo las mutaciones del gen LRRK2 provocan los problemas de movimiento y equilibrio característicos de la enfermedad de Parkinson.
El gen PARK2, situado en el brazo largo del cromosoma 6 (6q25.2-q27), codifica la proteína parkina. Esta proteína desempeña un papel en la degradación celular mediante el marcado de las proteínas dañadas y el exceso de moléculas de ubiquitina. La ubiquitina actúa como una señal para mover las proteínas que no son necesarias en los proteasomas, donde se degradan las proteínas. El sistema ubiquitina-proteasoma actúa como sistema de control de calidad de la célula. Este sistema también regula la disponibilidad de proteínas que están implicadas en varias actividades celulares críticas, tales como el momento de la división celular y el crecimiento. La proteína parkina parece estar implicada en el mantenimiento de las mitocondrias, ayudando a promover su destrucción cuando éstas no funcionan correctamente. Adicionalmente, se piensa que la proteína parkina puede actuar como una proteína supresora de tumores y puede regular la disponibilidad y la liberación de vesículas sinápticas entre las células nerviosas, que contienen los mensajeros químicos que transmiten señales de una célula nerviosa a otra. Se han identificado más de 200 mutaciones en el gen PARK2 causantes de la enfermedad. Las mutaciones en este gen están asociadas con la forma juvenil de la enfermedad de Parkinson, que aparece antes de los 20 años, y algunos casos de la forma más común, de inicio tardío que comienza después de los 50 años. Algunas mutaciones dan lugar a una molécula de parkina anormalmente pequeña que no es funcional y se degrada rápidamente dentro de las células. Otras mutaciones insertan, eliminan o cambian nucleótidos en el gen, dando lugar a una versión defectuosa de la proteína parkina o la prevención de la producción de esta proteína. Las mutaciones en el gen PARK2 también pueden interrumpir la regulación de las mitocondrias. Los investigadores especulan que la disfunción mitocondrial en las células nerviosas productoras de dopamina puede desempeñar un papel importante en la causa de los signos y síntomas de la enfermedad de Parkinson.
El gen PARK7, situado en el brazo corto del cromosoma 1 (1p36.23), codifica la proteína DJ-1. Esta proteína se encuentra en muchos tejidos y órganos, incluyendo el cerebro. Una de las funciones de la proteína consiste en la protección celular del estrés oxidativo, especialmente en las células cerebrales. El estrés oxidativo se produce cuando las moléculas inestables de radicales libres se acumulan a niveles que pueden dañar o destruir las células. Además, la proteína DJ-1 puede servir como una molécula de chaperon que ayuda a plegar las proteínas recién producidas en la forma 3-dimensional adecuada y ayuda a replegar las proteínas dañadas. Se han identificado más de 25 mutaciones de en el gen PARK7 que pueden causar la enfermedad. Estas mutaciones están asociadas con la forma de aparición temprana de la enfermedad, que comienza antes de los 50 años. Algunas mutaciones conducen a una proteína DJ-1 anormalmente pequeña o cambian los aminoácidos de la proteína. La proteína alterada es inestable y no funciona correctamente. Otras mutaciones eliminan una gran parte del gen, impidiendo la producción de cualquier proteína funcional DJ-1.
El gen PINK1, situado en el brazo corto del cromosoma 1 (1p36), codifica la proteína PTEN. Esta proteína se encuentra en las células de todo el organismo, con las concentraciones más elevadas en el corazón, los músculos y los testículos. Dentro de las células, la proteína se encuentra en las mitocondrias. La función de PTEN no se conoce completamente. Se piensa que ayuda a proteger las mitocondrias del mal funcionamiento durante los períodos de estrés celular, cuando existe una demanda inusual de alta energía. Se han identificado más de 70 mutaciones en el gen PINK1 causantes de la enfermedad. Estas mutaciones están asociadas con la forma de aparición temprana de la enfermedad. Muchos de estos cambios genéticos alteran o eliminan el dominio quinasa, que provoca una pérdida de función de la proteína. Al menos una mutación afecta el motivo de focalización mitocondrial, que puede interrumpir la penetración de la proteína en las mitocondrias. Con una PTEN de actividad reducida o ausente, las mitocondrias pueden funcionar mal, sobre todo cuando las células están estresadas. Las células pueden morir si no se les proporciona la energía para las actividades esenciales. No está claro cómo las mutaciones del gen PINK1 causan la muerte selectiva de las células nerviosas que caracterizan la enfermedad de Parkinson. La pérdida de estas células debilita la comunicación entre el cerebro y los músculos, y en última instancia el cerebro se vuelve incapaz de controlar el movimiento muscular.
El gen SNCA, situado en el brazo largo del cromosoma 4 (4q21), codifica la proteína alfa-sinucleína. Esta proteína es abundante en el cerebro, encontrándose cantidades menores en el corazón, los músculos y otros tejidos. En el cerebro, la alfa-sinucleína se encuentra principalmente en las terminaciones presinápticas. Dentro de estas estructuras, la alfa-sinucleína interactúa con lípidos y proteínas. Las terminaciones presinápticas liberan neurotransmisores que transmiten señales entre las neuronas y son esenciales para la función normal del cerebro. Se han encontrado al menos 18 mutaciones en el gen SNCA causantes de la enfermedad. Se han descrito dos tipos: un tipo cambia un solo aminoácido en la alfa-sinucleína. En algunos casos, el aminoácido alanina se sustituye por treonina en la posición 53 de proteína (Ala53Thr) o por prolina en la posición 30 (Ala30Pro). Estas mutaciones hacen que la alfa-sinucleína asuma una forma de tridimensional incorrecta. En el otro tipo de alteración, uno de los dos genes SNCA en cada célula está duplicado o triplicado, lo que conduce a un exceso de alfa-sinucleína que perjudica el funcionamiento de las neuronas en regiones específicas del cerebro.
El gen UCHL1, situado en el brazo corto del cromosoma 4 (4p14), codifica la enzima ubiquitina esterasa carboxilo-terminal L1, que se encuentra en las células nerviosas de todo el cerebro. La ubiquitina sirve como una señal para dsplazar las proteínas que no son necesarias en los proteasomas, donde son degradadas. El sistema ubiquitina-proteasoma actúa como un sistema de control de calidad de la célula mediante la eliminación de proteínas dañadas o en exceso. Aunque la función exacta de la ubiquitina esterasa carboxilo-terminal L1 no se entiende completamente, parece que tiene dos tipos de actividad. Una de ellas, la actividad de la hidrolasa, elimina y recicla moléculas de ubiquitina a partir de proteínas degradadas. La otra función, la actividad ligasa une moléculas de ubiquitina para el marcado de proteínas para su eliminación. Las mutaciones en este gen reemplazan el aminoácido isoleucina con el aminoácido metionina en la posición 93 en la ubiquitina carboxilo-terminal esterasa L1 (Ile93Met o I93M). La mutación conduce a la reducción de la actividad hidrolasa, que puede alterar el sistema ubiquitina-proteasoma. En lugar de ser degradadas, las proteínas innecesarias podrían acumularse hasta niveles tóxicos que dañan o destruyen las células nerviosas en el cerebro. La pérdida de estas células debilita la comunicación entre el cerebro y los músculos, y en última instancia el cerebro se vuelve incapaz de controlar el movimiento muscular.
La mayoría de los casos de enfermedad de Parkinson ocurren en personas sin antecedentes familiares de la enfermedad. Estos casos esporádicos pueden no ser heredados, o pueden tener un patrón de herencia que se desconoce. Entre los casos familiares de la enfermedad de Parkinson, el patrón de herencia difiere dependiendo del gen que se altera. Si están involucrados el gen LRRK2 o el gen SNCA, el trastorno se hereda con un patrón de herencia autosómico dominante, lo que significa que una copia del gen alterado en cada célula es suficiente para causar la enfermedad. En la mayoría de los casos, una persona afectada tiene un padre con la alteración. Si están involucrados los genes PARK2, PARK7 o PINK1, la enfermedad de Parkinson se hereda con un patrón de herencia autosómico recesivo, lo que significa que ambas copias del gen en cada célula deben tener las mutaciones para que se exprese la alteración. Los padres de un individuo con una enfermedad autosómica recesiva tienen una copia del gen mutado, pero por lo general no muestran signos y síntomas de la enfermedad. Cuando las alteraciones genéticas modifican el riesgo de desarrollar la enfermedad de Parkinson, el patrón de herencia es generalmente desconocido.
Pruebas realizadas en IVAMI: en IVAMI realizamos la detección de mutaciones asociadas con la enfermedad de Parkinson, mediante la amplificación completa por PCR de los exones de los genes GBA, LRRK2, PARK2, PARK7, PINK1, SNCA y UCHL1, respectivamente y su posterior secuenciación.
Muestras recomendadas: sangre extraída con EDTA para separación de leucocitos sanguíneos, o tarjeta impregnada con muestra de sangre desecada (IVAMI puede enviar por correo la tarjeta para depositar la muestra de sangre).