Neuropatía atáxica, Espectro de …, (Ataxia neuropathy spectrum) – Genes POLG y C10orf2.
El espectro de neuropatía atáxica es parte de un grupo de alteraciones llamadas los trastornos relacionados con POLG. Las enfermedades de este grupo cuentan con una serie de signos y síntomas similares que afectan funciones relacionadas con los músculos, los nervios y el cerebro. El espectro de neuropatía atáxica incluye las enfermedades llamadas con anterioridad síndrome de ataxia recesiva mitocondrial (MIRAS) y neuropatía atáxica sensorial, disartria y oftalmoparesia (SANDO).
Como su nombre indica, las personas con espectro de neuropatía atáxica suelen tener ataxia y neuropatía. La neuropatía puede ser clasificada como sensorial, motora, o una combinación de los dos. La neuropatía sensorial da lugar a entumecimiento, hormigueo o dolor en los brazos y las piernas, y la neuropatía motora se refiere a las alteraciones en los nervios utilizados para el movimiento muscular. La mayoría de las personas con el espectro de neuropatía atáxica también tienen encefalopatía y convulsiones. Algunas personas afectadas tienen oftalmoplejia, que provoca la ptosis palpebral. Otros signos y síntomas pueden incluir mioclonía, enfermedad hepática, depresión, migrañas y ceguera.
El espectro de neuropatía atáxica es debido, en la mayoría de los casos, a mutaciones en el gen POLG y, rara vez, a mutaciones en el gen C10orf2.
El gen POLG, situado en el brazo largo del cromosoma 15 (15q25), codifica la subunidad alfa, de la proteína polimerasa gamma (pol γ). La subunidad alfa, se une a dos copias de la subunidad beta para formar pol γ. Pol γ es una ADN polimerasa, que "lee" secuencias de ADN y las utiliza como plantillas para codificar nuevo ADN. Estas enzimas son importantes para copiar material genético en las células. Las polimerasas también juegan un papel crítico en la reparación del ADN. Pol γ es la única ADN polimerasa que se encuentra activa en las mitocondrias y que puede copiar ADNmt. La mayoría de las mutaciones cambian los aminoácidos individuales en la subunidad alfa de pol γ, lo que disminuye la eficiencia en la copia del ADNmt. La mutación más común, es la misma que en el síndrome de Alpers-Huttenlocher, Ala467Thr. No está claro cómo la misma mutación puede dar lugar a diferentes alteraciones. Como en otras alteraciones relacionadas con el gen POLG, las personas con el espectro de neuropatía atáxica presentan reducción de ADNmt en los tejidos afectados, tales como el cerebro. Esta reducción de ADNmt disminuye la cantidad de energía disponible para la célula debido a la reducción de la fosforilación oxidativa, lo que puede explicar los signos y síntomas de la enfermedad.
El gen C10orf2, situado en el brazo largo del cromosoma 10 (10q24), codifica dos proteínas muy similares llamadas “Twinkle” y “Twinky”, localizadas en las mitocondrias. Las mitocondrias contienen ADN mitocondrial (ADNmt), esencial para su la función normal. La proteína “Twinkle” está implicada en la producción y mantenimiento de ADNmt, funcionando como una helicasa de ADN mitocondrial. La función de la proteína “Twinky” es desconocida. Las mutaciones en el gen C10orf2 interrumpen la función de “Twinkle” y conducen a grandes deleciones de ADNmt en el tejido muscular de los individuos afectados. No está claro cómo las mutaciones en el gen C10orf2 dan lugar a los signos y síntomas del espectro de neuropatía atáxica.
El espectro de neuropatía atáxica puede tener diferentes patrones de herencia dependiendo del gen asociado. Las mutaciones en el gen POLG dan lugar a una forma de la enfermedad que se hereda con un patrón autosómico recesivo, lo que significa que ambas copias del gen en cada célula debe tener las mutaciones para que se exprese la alteración. Los padres de un individuo con una enfermedad autosómica recesiva tienen una copia del gen mutado, pero por lo general no muestran signos y síntomas de la enfermedad. Las mutaciones en el gen C10orf2 dan lugar a una forma de la enfermedad que se hereda con un patrón autosómico dominante, lo que significa que una copia del gen alterado en cada célula es suficiente para causar la alteración.
Pruebas realizadas en IVAMI: en IVAMI realizamos la detección de mutaciones asociadas con el espectro de neuropatía atáxica, mediante la amplificación completa por PCR de los exones de los genes POLG y C10orf2, respectivamente, y su posterior secuenciación.
Muestras recomendadas: sangre extraída con EDTA para separación de leucocitos sanguíneos, o tarjeta impregnada con muestra de sangre desecada (IVAMI puede enviar por correo la tarjeta para depositar la muestra de sangre).