Miopatías miofibrilares tipos 1, 2, 3, 4, 5 y 6 (Myofibrillar myopathy types 1, 2, 3, 4, 5 and 6) – Genes DES, MYOT (=TTID), LDB3, CRYAB, FLNC y BAG3.
Las miopatías miofibrilares son un grupo de alteraciones, también denominadas distrofias musculares, que afectan la función muscular y causan debilidad. La enfermedad afecta principalmente a los músculos esqueléticos. En algunos casos, el músculo cardíaco también se ve afectado.
Los signos y síntomas de la miopatía miofibrilar varían ampliamente entre los individuos afectados, por lo general en función de la causa genética de la enfermedad. Aunque las características de la enfermedad pueden aparecer en cualquier momento entre la infancia y la edad adulta tardía, la mayoría de las personas afectadas comienzan a desarrollar la miopatía a mediados de la edad adulta. Con mayor frecuencia, la debilidad muscular comienza en los músculos distales de las manos y pies, pero algunas personas la manifiestan en los músculos proximales. Otros individuos la manifiestan en cualquier parte del organismo. La afectación de los músculos faciales puede afectar la deglución y la palabra. Otros signos y síntomas pueden incluir miocardiopatía, mialgia, neuropatía periférica, insuficiencia respiratoria y problemas óseos, incluyendo contracturas y escoliosis. En raras ocasiones, las personas afectadas desarrollan cataratas.
Las miopatías miofibrilares son debidas a mutaciones en los genes DES, CRYAB, MYOT, LDB3, FLNC y BAG3.
Las mutaciones en los genes DES, situado en el brazo largo del cromosoma 2 (2q35), MYOT, situado en el brazo largo del cromosoma 5 (5q31) y LDB3 situado en el brazo largo del cromosoma 10 (10q22.3-q23.2), son responsables de la mayoría de los casos. Estos genes, codifican las proteínas desmina, miotilina y LIM dominio de unión 3, respectivamente, que desempeñan un papel importante en las fibras musculares. Dentro de las fibras musculares, estas proteínas están involucradas en los sarcómeros, necesarios para que los músculos se contraigan. Estas proteínas son activas en las estructuras interiores del sarcómero denominadas discos Z, que unen unos sarcómeros con otros vecinos para formar miofibrillas, la unidad básica de las fibras musculares. La vinculación de los sarcómeros y la formación de miofibrillas proporcionan resistencia a las fibras musculares durante la contracción muscular y la relajación, repetidas.
Se han identificado más de 40 mutaciones en el gen DES, al menos 5 mutaciones en el gen MYOT y 3 mutaciones en el gen LDB3, causantes de los tipos de miopatía miofibrilar 1 (MFM1), 3 (MFM3) y 4 (MFM4), respectivamente. Estas mutaciones cambian aminoácidos en la proteína, provocando que la proteína se agrupe junto con otras proteínas musculares en el sarcómero formando agregados. Los agregados impiden que la proteína interactúe correctamente en los discos, dando lugar a las anomalías de la estructura del sarcómero y problemas con la formación de las miofibrillas. Las personas con mutaciones en el gen DES son más propensas a tener cardiomiopatía, en comparación con las aquellas cuya enfermedad es debida a mutaciones en otros genes.
El gen CRYAB, situado en el brazo largo del cromosoma 11 (11q22.3-q23.1), codifica una proteína denominada alfa-B cristalina. Esta proteína puede tener un papel importante para prevenir la formación de los filamentos intermedios, en cuyo mecanismo de formación participan otras proteínas tales como la desmina. Las mutaciones en el gen CRYAB, dan lugar al tipo 2 de la miopatía miofibrilar (MFM2). Las mutaciones en este gen, provocan en la edad adulta debilidad muscular progresiva de los músculos proximales y de los músculos de las extremidades distales, así como debilidad de los músculos asociados con insuficiencia respiratoria, miocardiopatía hipertrófica y cataratas.
El gen FLNC, situado en el brazo largo del cromosoma 7 (7q32-q35), codifica una de las tres filaminas relacionadas, específicamente la proteína gamma filamina. Estas proteínas entrecruzan los filamentos de actina en las redes ortogonales en el citoplasma cortical y participa en el anclaje de las proteínas de la membrana para el citoesqueleto de actina. Existen tres dominios funcionales en la filamina: un dominio N-terminal filamentoso de unión a actina, un dominio de autoasociación C-terminal y un dominio de unión a la glicoproteína de membrana. Se han encontrado en este gen dos variantes de transcripción que codifican diferentes isoformas. Las mutaciones en el gen FLNC dan lugar a la miopatía miofibrilar tipo 4 (MFM4) y a la miopatía miofibrilar tipo 5 (MFM5). Los signos y síntomas de estos tipos de la enfermedad aparecen en la edad adulta y provocan la destrucción focal miofibrilar, agregaciones patológicas de proteínas citoplasmáticas y características clínicas de una miopatía del anillo óseo.
El gen BAG3, situado en el brazo largo del cromosoma 10 (10q25.2-q26.2), codifica una proteína BAG con función antiapoptótica localizada en el disco Z del sarcómero. Las mutaciones en el gen BAG3, dan lugar a la miopatía miofibrilar tipo 6 (MFM6). Estas mutaciones dan lugar a fibras atróficas, desorganización miofibrilar focal, acumulación sarcoplásmica de material granulofilamentoso electrodenso y degeneración miofibrilar con minicentros. En general, los signos y síntomas de la miopatía miofibrilar tipo 6 aparecen en la primera década de vida e incluyen debilidad generalizada y proximal muscular que progresa rápidamente, insuficiencia respiratoria, cardiomiopatía y anomalías esqueléticas relacionadas con la debilidad muscular. La mayoría de las personas afectadas con el tipo 6 de la enfermedad se ven gravemente perjudicadas en la segunda década y necesitan un trasplante cardíaco, ventilación mecánica y / o uso de silla de ruedas.
La miopatía miofibrilar se hereda con un patrón autosómico dominante, lo que significa que una copia del gen alterado en cada célula es suficiente para causar la alteración. En algunos casos, una persona afectada hereda la mutación de un padre afectado. Otros casos son el resultado de nuevas mutaciones en el gen y ocurren en personas sin antecedentes de la enfermedad en su familia.
Pruebas realizadas en IVAMI: en IVAMI realizamos la detección de mutaciones asociadas con miopatía miofibrilar tipos 1, 2, 3, 4, 5 y 6, mediante la amplificación completa por PCR de los exones de los genes DES, MYOT, LDB3, CRYAB, FLNC y BAG3, respectivamente, y su posterior secuenciación.
Muestras recomendadas: sangre extraída con EDTA para separación de leucocitos sanguíneos, o tarjeta impregnada con muestra de sangre desecada (IVAMI puede enviar por correo la tarjeta para depositar la muestra de sangre).