Mastocitosis cutánea; Urticaria pigmentosa (Cutaneous mastocytosis) - Gen KIT

La mastocitosis es un diagnóstico morfológico y no puede diagnosticarse sólo por los hallazgos clínicos. En realidad es una enfermedad clonal de los progenitores de las células hematopoyéticas de la médula ósea, que se manifiestan con un espectro amplio de presentaciones clínicas y morfológicas. La mastocitosis se ha clasificado en cuatro grandes grupos, con algunas variantes en algunos de ellos: a) Mastocitosis cutánea (Urticaria pigmentosa); b) Mastocitosis sistémica; c) Sarcoma de mastocitos; y d) Mastocitomas extracutáneos.

Se han propuesto dos tipos de criterios para realizar el diagnóstico de mastocitosis: criterio mayor y criterios menores. El criterio mayor, válido por si solo para efectuar el diagnóstico, es la infiltración tisular focal y compacta de mastocitos. Los criterios menores, que no serían suficientes por separado para efectuar el diagnóstico, serían: 1) presencia de mastocitos espiculares; 2) mastocitos con inmunofenotipo atípico expresando el marcador CD25; 3) presencia de mutación puntual activadora de kit en el codón 816 (KIT D816V); y 4) concentración elevada de triptasa sérica (>20 ng/ml). El criterio mayor, y dos de los cuatro criterios menores (1 y 2), son criterios morfológicos. El criterio mayor aislado es diagnóstico de mastocitosis. Con los criterios menores serían necesarios tres de ellos para realizar el diagnóstico.

El gen KIT (v-kit Hardy-Zuckerman 4 feline sarcoma viral oncogene homolog), también denominado gen CD117, C-Kit, PBT o SCFR, se encuentra en el brazo largo del cromosoma 4 (4q12). Este gen es un protooncogén que codifica la proteína KIT, que es un receptor transmembrana para el factor de células madre (SCF: Stem Cell Factor) con actividad tirosina quinasa intrínseca, siendo esencial para el normal desarrollo de las células madre. La unión de la proteína KIT con el factor de células madre activa la proteína, que a su vez activa otras proteínas en el interior de la célula mediante la adición de un grupo fosfato en posiciones específicas. Este proceso, denominado fosforilación, da lugar a la activación de una serie de proteínas en múltiples vías de señalización. La activación constitutiva de la vía de señalización SCF/KIT está asociada a la proliferación celular, la maduración y la diferenciación, la supresión de la apoptosis, la degranulación y la modificación en las propiedades de adhesión y motilidad de las células activadas. Específicamente, la señalización de la proteína KIT es importante para el desarrollo de ciertos tipos de células, incluidas las células germinales, las células madre hematopoyéticas, los mastocitos, las células intersticiales de Cajal (ICC), y los melanocitos.

Las mutaciones en el gen KIT provocan la activación constitutiva de la quinasa del receptor que este gen codifica (KIT). Es decir, se produce la desregulación de la activación del receptor, que se activa de forma independiente a la unión del ligando, lo que provoca un crecimiento excesivo y acumulación de mastocitos. Las mutaciones causantes de mastocitosis ocurren de forma mayoritaria (>90%) en el exón 17 del gen KIT, aunque también se han encontrado en alguna ocasión en los exones 8, 9, 10 y 11. En el 93% de los casos la mutación responsable se localiza en el codón 816 (D816V). Esta sustitución aporta resistencia frente a imatinib, empleado como inhibidor del crecimiento de las células mastocíticas, ya que provoca ciertos cambios estructurales en el dominio quinasa que previenen la unión del imatinib. De esta manera, la gran mayoría de pacientes afectados por mastocitosis no pueden beneficiarse de un tratamiento con imatinib al ser portadores de la mutación D816V. Tales casos convienen ser detectados para proceder a su tratamiento adecuado.

 

Pruebas realizadas en IVAMI: en IVAMI realizamos la detección de mutaciones asociadas  a mastocitosis, mediante la amplificación completa por PCR de los exones del gen KIT, y su posterior secuenciación. Se recomienda comenzar el estudio por el exón 17, donde se localizan más del 90% de mutaciones asociadas con la mastocitosis y, en caso de no encontrarse, continuar la detección por los exones 8, 9, 10 y 11.Escuchar

Muestras recomendadas: sangre extraída con EDTA para separación de leucocitos sanguíneos, o tarjeta impregnada con muestra de sangre desecada (IVAMI puede enviar por correo la tarjeta para depositar la muestra de sangre).