Leucemia mieloide crónica -LMC-. Tratamiento con imatinib (Chronic myeloid leukemia -CML-) - Genes WT1, BCR, ABL, cromosoma 9, cromosoma 17 y cromosoma 22.
La leucemia mieloide crónica (CML), también conocida como leucemia mielógena o leucemia granulocítica crónica, es un síndrome mieloproliferativo crónico que se caracteriza por una proliferación descontrolada de los leucocitos de la serie granulocítica. Con el tiempo, estas células invaden la médula ósea y el resto del organismo, impidiendo la producción normal del resto de las células sanguíneas y alterando el funcionamiento de diversos órganos. La leucemia mieloide crónica representa aproximadamente el 10% de casos totales de leucemia.
En la mayoría de los casos, la CML es debida a una translocación cromosómica de tipo t (9;22) (q34; q11), que produce un reordenamiento de los genes BCR, situado en el brazo largo del cromosoma 22 (22q11.23) y ABL, situado en el brazo largo del cromosoma 9 (9q34.1). Esta anomalía cromosómica da lugar a la formación del cromosoma Ph (“Filadelfia”) y a la formación de dos genes híbridos. El primero es BCR-ABL, situado en el brazo largo del cromosoma 22 o cromosoma Ph; el segundo, llamado ABL-BCR y situado en el cromosoma derivado 9q+, es recíproco al primero y no parece desempeñar ninguna función en la enfermedad. La proteína resultante del gen BCR-ABL es una tirosina-quinasa constitutivamente activa que promueve la supervivencia y la continua proliferación celular e inhibe la apoptosis.
En un menor número de personas con leucemia mieloide crónica, se ha identificado una anomalía en el cromosoma 17 denominada isocromosoma 17q. Esta versión anormal del cromosoma 17 tiene dos brazos largos en lugar de un brazo largo y un brazo corto. Como consecuencia, el cromosoma 17 tiene una copia adicional de algunos genes y copias perdidas o ausentes de otros genes.
En unos pocos casos se han identificado cambios en el gen WT1, situado en el brazo corto del cromosoma 11 (11p13), relacionados con varias formas de cáncer incluyendo la leucemia mieloide crónica. El gen WT1 codifica una proteína factor de transcripción que es necesaria para el desarrollo de los riñones y las gónadas. En el interior de estos tejidos, la proteína WT1 desempeña un papel en el crecimiento celular, la diferenciación celular y la apoptosis. Sin embargo, no está claro qué papel desempeña la proteína WT1 en el desarrollo o progresión de este tipo de leucemia.
El imatinib (Gleevec®) es una pequeña molécula que actúa como inhibidor selectivo de la tirosina-quinasa BCR-ABL uniéndose a cada uno de los sitios de unión al ATP cuando el bucle de activación de la quinasa está cerrado. Estabiliza a la proteína tras su unión, manteniéndola en la conformación inactiva. De esta manera, produce una remisión de la leucemia mieloide crónica (CML) mediante una supresión de las células portadoras del cromosoma Ph. Dada su gran efectividad inicial se ha convertido en el tratamiento habitual para tratar la CML.
No obstante, se han detectado casos crecientes de resistencia clínica frente a imatinib. Los mecanismos más frecuentes para el desarrollo de resistencias a imatinib son mutaciones puntuales en el dominio quinasa de la proteína que afectan a la unión del imatinib, bien por interferir directamente en su unión o por estabilizar la conformación BCR-ABL (donde el bucle de activación de quinasa está abierto) reduciendo la afinidad del imatinib. Hasta ahora se han localizado un total de 17 mutaciones en diferentes aminoácidos dentro del dominio quinasa asociadas a resistencia clínica frente a imatinib en pacientes con leucemia mieloide crónica.
Los cambios genéticos que dan lugar al desarrollo de la leucemia mieloide crónica, surgen de mutaciones somáticas que se producen en las células del organismo después de la concepción, lo que significa que se adquieren durante la vida de una persona y están presentes sólo en ciertos tipos de células.
Pruebas realizadas en IVAMI: en IVAMI realizamos la detección de mutaciones asociadas al desarrollo de leucemia mieloide crónica (CML), mediante la amplificación completa por PCR de los exones del gen WT1, y su posterior secuenciación. Así mismo, realizamos el estudio genético de los cromosomas 9, 17 y 22, para conocer si existen anomalías cromosómicas implicadas en el desarrollo de la afección. Por otro lado, realizamos la secuenciación del gen BCR-ABL, consecuencia de la translocación cromosómica de tipo t (9;22) (q34;q11), en búsqueda de mutaciones asociadas al desarrollo de resistencia frente a imatinib, mediante amplificación vía PCR y su posterior secuenciación.
Muestras recomendadas: sangre extraída con EDTA para separación de leucocitos sanguíneos, o tarjeta impregnada con muestra de sangre desecada (IVAMI puede enviar por correo la tarjeta para depositar la muestra de sangre).