Hipoglucemia hiperinsulinémica persistente de la infancia (Persistent hyperinsulinemia hypoglycemia of infancy) - Genes ABCC8, KCNJ11, GCK, GLUD1, HADH, HNF1A, HNF4A, SLC16A1 y UCP2
La hipoglucemia hiperinsulinémica persistente de la infancia o del neonato (HHPI), también conocida como hiperinsulinismo congénito y nesidioblastosis, es una enfermedad heterogénea de origen genético que se caracteriza por una secreción de insulina no regulada por parte de las células β en relación con la concentración de la glucosa en la sangre. Es la causa más habitual de hipoglucemia persistente durante la infancia y conlleva riesgos de daños cerebrales irreversibles y discapacidad neurológica, por lo que el diagnóstico previo a la aparición del daño cerebral es esencial.
Los síntomas iniciales consisten en temblores, letargia, crisis convulsivas, irritabilidad e intolerancia a la vía oral. Los episodios repetidos de hipoglucemia aumentan el riesgo de complicaciones graves, como dificultad respiratoria, discapacidad intelectual, pérdida de la visión, daño cerebral y coma. La gravedad de la enfermedad varía ampliamente entre los individuos afectados, incluso entre miembros de una misma familia. Alrededor del 60% de los niños afectados presentan un episodio de hipoglucemia durante el primer mes de vida. Otros niños afectados desarrollan hipoglucemia en la primera infancia. A diferencia de los episodios típicos de hipoglucemia, que se producen con mayor frecuencia después de períodos de ayuno o después de hacer ejercicio, los episodios de hipoglucemia en personas con hiperinsulinismo congénito también pueden ocurrir después de la ingesta de alimentos.
Este proceso puede ser debido a mutaciones en al menos nueve genes: ABCC8, KCNJ11, GCK, GLUD1, HADH, HNF1A, HNF4A, SLC16A1 y UCP2. Las mutaciones en el gen ABCC8, situado en el brazo corto del cromosoma 11 (11p15.1) son la causa conocida más frecuente de la enfermedad, representando aproximadamente el 40% de los casos. Con menor frecuencia, el proceso es debido a mutaciones en el gen KCNJ11, situado en el brazo corto del cromosoma 11 (11p15.1). Las mutaciones en cada uno de los otros genes asociados son responsables de sólo un porcentaje pequeño de los casos. En aproximadamente la mitad de las personas afectadas, se desconoce la causa del proceso.
Los genes ABCC8 y KCNJ11, codifican las subunidades Kir6.2 y SUR1, respectivamente, de los canales pancreáticos de potasio sensibles al ATP (KATP) implicados en la regulación de la secreción de insulina. Los canales KATP, situados en la membrana de la célula β pancreática, son complejos formados por cuatro subunidades Kir6.2, que constituyen el poro del canal, y cuatro subunidades SUR1, que forman la parte externa del canal y actúan como regulador de éste. En condiciones normales, cuando la célula β está en reposo, los canales están abiertos, permitiendo la entrada de potasio. Con la entrada de glucosa en la célula y su posterior fosforilación para incorporarse al ciclo de Krebs, los niveles de ATP intracelulares aumentan y se cierran los canales de potasio, lo que provoca la despolarización de la membrana y la consiguiente apertura de los canales de calcio. La entrada de calcio en la célula permite la exocitosis de la insulina. De esta forma, las mutaciones inactivadoras en los genes ABCC8 y KCNJ11 son responsables de cuadros de hipoglucemia por hiperinsulinismo neonatal, ya que cuando la célula se encuentra en reposo, el canal KATP se encuentra cerrado, y así permanece a pesar de que disminuyan las concentraciones de glucosa y, con ello la cantidad sanguínea de ATP. Así, la membrana se mantiene despolarizada y, por ello, los canales de calcio están continuamente abiertos, de forma que los afectados por estas anomalías están continuamente segregando insulina. Se han identificado más de 300 mutaciones en el gen ABCC8 y más de 30 mutaciones en el gen KCNJ11 responsables de este proceso.
También se han localizado alteraciones en otros genes que dan lugar a la hipoglucemia hiperinsulinémica por otras vías, como mutaciones que aumenten el metabolismo y modifiquen las concentraciones de ADP/ATP. Por ejemplo, las que tienen lugar en el gen de la glucoquinasa (GCK), situado en el brazo corto del cromosoma 7 (7p15.3-p15.1), y en el gen que codifica la glutamato deshidrogenasa (GLUD1), localizado en el brazo largo del cromosoma 10 (10q23.3).
La glucoquinasa (GCK) actúa como sensor celular de las concentraciones de glucosa y es la que determina la velocidad limitante del metabolismo de la glucosa. Su activación favorece la entrada de glucosa en la mitocondria, generando más ATP. Esto provocará el cierre del canal KATP, despolarizando la membrana y abriendo el canal de calcio, de forma que se segregará más insulina. Las mutaciones reportadas en el gen GCK generan un incremento de la afinidad de la glucoquinasa por la glucosa, aumentando de esta manera la secreción de insulina de forma innecesaria.
Por su parte, las mutaciones que tienen lugar en el gen que codifica la glutamato dehidrogenasa (GDH), denominado GLUD1, implicadas en el desarrollo de hipoglucemia hiperinsulinémica, provocan una mayor activación de esta enzima en las células β dado que la hace insensible a la inhibición por GTP (GDH es alostéricamente activada por leucina e inhibida por GTP). En todo caso, esta mayor activación de la GDH incrementa la oxidación de glutamato, con el incremento resultante de ATP y, por tanto, de insulina. Este incremento en la degradación del glutamato genera un incremento de la concentración de amonio, por lo que los individuos con HHPI generada por alteraciones genéticas en el gen GLUD1 presentarán asociada, en ocasiones, hiperamoniemia.
La hipoglucemia hiperinsulinémica persistente de la infancia o del neonato (HHPI) puede tener diferentes patrones de herencia, por lo general en función de la forma de la enfermedad. Se han identificado al menos dos formas de la enfermedad. La forma más frecuente es la difusa, que ocurre cuando todas las células beta del páncreas secretan un exceso de insulina. La forma focal se produce cuando solamente algunas de las células beta secretan un exceso de insulina. Con frecuencia, la forma difusa se hereda con un patrón autosómico recesivo, lo que significa que ambas copias del gen en cada célula deben tener las mutaciones para que se exprese la alteración. Los padres de un individuo con una enfermedad autosómica recesiva tienen una copia del gen mutado, pero por lo general no muestran signos y síntomas de la enfermedad. Con menor frecuencia, la forma difusa se hereda con un patrón autosómico dominante, lo que significa que una copia del gen alterado en cada célula es suficiente para expresar la enfermedad. La herencia de la forma focal es más compleja. Para la mayoría de los genes, las dos copias están activas en todas las células, pero para un pequeño subconjunto de genes, una de las dos copias se inactiva. La mayoría de las personas con la forma focal de esta enfermedad heredan una copia del gen mutado, inactiva de su padre no afectado. Durante el desarrollo embrionario, una mutación se produce en la otra copia activa del gen. Esta segunda mutación se encuentra dentro de sólo algunas células en el páncreas. Como consecuencia, algunas células beta pancreáticas tienen la secreción anormal de insulina, mientras que otras células beta funcionan normalmente.
Pruebas realizadas en IVAMI: en IVAMI realizamos la detección de mutaciones asociadas con hipoglucemia hiperinsulinémica persistente de la infancia o del neonato (HHPI), mediante la amplificación completa por PCR de los exones de los genes ABCC8, KCNJ11, GCK, GLUD1, HADH, HNF1A, HNF4A, SLC16A1 y UCP2, respectivamente, y su posterior secuenciación. Se recomienda iniciar el estudio por el gen ABCC8 donde se localizan la mayoría de alteraciones, con la posible reducción de tiempo y coste que conlleva en la mayoría de los casos. En caso de no encontrarse la mutación en este gen, se ofrece la posibilidad de completar el estudio por aquellos genes con mayor frecuencia de mutaciones.
Muestras recomendadas: sangre extraída con EDTA para separación de leucocitos sanguíneos, o tarjeta impregnada con muestra de sangre desecada (IVAMI puede enviar por correo la tarjeta para depositar la muestra de sangre).