Fenilcetonuria (Phenylketonuria) - Gen PAH 

La fenilcetonuria (PKU: Phenylketonuria), también denominada enfermedad por deficiencia de fenilalanina hidroxilasa o enfermedad de Folling, es la patología del metabolismo de los aminoácidos más frecuente de EEUU, con una incidencia de 1 caso cada 10.000-15.000 nacimientos. En esta alteración aumentan las concentraciones del aminoácido fenilalanina en la sangre. La fenilalanina se obtiene a través de la dieta, ya que se encuentra en todas las proteínas y en algunos edulcorantes artificiales. Si la fenilcetonuria no se trata, la fenilalanina puede acumularse y alcanzar concentraciones perjudiciales para el organismo, dando lugar a discapacidad intelectual y otros problemas de salud graves.

Los signos y síntomas de PKU varían de leves a graves. La forma más grave es conocida como PKU clásica. Los recién nacidos con PKU clásica parecen normales hasta que cumplen unos meses de edad. Sin tratamiento, estos niños desarrollan una discapacidad intelectual permanente. Otros problemas frecuentes incluyen convulsiones, retraso en el desarrollo, problemas de conducta y alteraciones psiquiátricas. Los individuos no tratados pueden tener un olor a humedad debido al exceso de fenilalanina en el organismo. Además, estos individuos tienden a tener la piel y el pelo más claro que el resto de los miembros de la familia no afectados y también son propensos a tener problemas de la piel tales como eczema. Las formas menos graves de esta enfermedad, a veces denominadas variante de la fenilcetonuria e hiperfenilalaninemia sin PKU, tienen un menor riesgo de daño cerebral. Las personas con casos muy leves pueden no requerir tratamiento con una dieta baja en fenilalanina.

Los individuos nacidos de madres con PKU con concentraciones de fenilalanina no controladas, que no siguen una dieta baja en fenilalanina, tienen un riesgo significativo de discapacidad intelectual, ya que están expuestos a concentraciones muy altas de fenilalanina antes del nacimiento. Estos niños también pueden tener un peso bajo al nacer y crecer más lentamente que otros. Otros problemas médicos característicos incluyen alteraciones cardíacas, microcefalia y problemas de conducta. Las mujeres con PKU con concentraciones de fenilalanina no controladas también tienen un mayor riesgo de aborto.

Este proceso es debido a mutaciones en el gen PAH (phenylalanine hydroxylase), localizado en el brazo largo del cromosoma 12 (12q23.2), que codifica la enzima hepática fenilalanina hidroxilasa. Esta enzima es responsable de la conversión de la fenilalanina en el aminoácido tirosina. La enzima actúa junto a una molécula denominada tetrahidrobiopterina (BH4) para llevar a cabo esta reacción metabólica. La tirosina forma parte de varios tipos de hormonas, neurotransmisores, y melanina. Además, puede descomponerse en moléculas más pequeñas que se utilizan para producir energía.

Se han identificado más de 500 mutaciones en el gen PAH en las personas con fenilcetonuria (PKU). La mayoría de estas mutaciones cambian aminoácidos individuales en la fenilalanina hidroxilasa. Por ejemplo, la mutación más frecuente en muchas poblaciones sustituye al aminoácido arginina por el aminoácido triptófano en la posición 408 (Arg408Trp o R408W). Otras mutaciones eliminan pequeñas cantidades de ADN a partir del gen o interrumpen la codificación de la fenilalanina hidroxilasa. En España, las mutaciones más frecuentes son IVS10-11G>A, I65T, V388M y R261Q. Todas estas mutaciones genéticas reducen la actividad de la fenilalanina hidroxilasa, cuya deficiencia provoca la incapacidad de metabolizar fenilalanina. Como consecuencia, este aminoácido se puede acumular en concentraciones tóxicas en la sangre y otros tejidos. Dado que las células nerviosas en el cerebro son particularmente sensibles a las concentraciones de fenilalanina, cantidades excesivas de esta sustancia pueden provocar daño cerebral. La PKU clásica, la forma más grave de la enfermedad, se produce cuando la actividad de la fenilalanina hidroxilasa se reduce drásticamente o es inexistente. Las personas con PKU clásica no tratada tienen concentraciones de fenilalanina lo suficientemente altas como para provocar daños cerebrales importantes y otros problemas médicos graves. Las mutaciones en el gen PAH que permiten a la enzima retener cierta función dan lugar a las versiones más leves de esta enfermedad, tales como la variante de PKU o la hiperfenilalaninemia sin PKU. Los cambios en otros genes pueden influir en la gravedad de la PKU, pero se conoce poco acerca de estos factores genéticos adicionales.

Esta enfermedad se hereda con un patrón autosómico recesivo, es decir, ambas copias del gen en cada célula deben tener las mutaciones para que se exprese la alteración. Los padres de un individuo con una enfermedad autosómica recesiva tienen una copia del gen mutado, pero por lo general no muestran signos y síntomas de la enfermedad.

Pruebas realizadas en IVAMI: en IVAMI realizamos la detección de mutaciones asociadas con fenilcetonuria, mediante la amplificación completa por PCR de los exones del gen PAH, y su posterior secuenciación. Recomendamos comenzar por la amplificación de los exones donde se localizan las mutaciones más frecuentes en España y, en caso de no detectarse, proseguir con el resto de exones.

Muestras recomendadas: sangre extraída con EDTA para separación de leucocitos sanguíneos, o tarjeta impregnada con muestra de sangre desecada (IVAMI puede enviar por correo la tarjeta para depositar la muestra de sangre).