Displasia espondiloepifisaria congénita (Spondyloepiphyseal dysplasia congenita) - Gen COL2A1

La displasia espondiloepifisaria congénita es una alteración hereditaria que afecta a las moléculas de colágeno tipo II y, como otras colagenopatías, se caracteriza por una alteración en el crecimiento de los huesos que genera baja estatura (enanismo), anomalías esqueléticas y deficiencias oftalmológicas y/o auditivas. Esta enfermedad afecta sobre todo a los huesos de la columna vertebral, cuya curvatura anormal (cifoescoliosis y lordosis) puede ocasionar problemas respiratorios, y a los huesos de brazos y piernas. Además, la inestabilidad de las vértebras en el cuello puede aumentar el riesgo de daño de la médula espinal. Otras características esqueléticas incluyen platispondilia, coxa vara, un tórax amplio en forma de barril y pie zambo. Con frecuencia, se desarrolla artritis y disminución de la movilidad articular. Las personas con displasia congénita espondiloepifisiaria pueden tener cambios leves en sus rasgos faciales como pómulos aplanados y paladar hendido. Además, es frecuente la miopía, al igual que otros problemas oculares que pueden afectar la visión. Alrededor de una cuarta parte de las personas afectadas manifiestan pérdida auditiva.

La displasia espondiloepifisaria congénita es parte de un espectro de alteraciones esqueléticas debidas a mutaciones en el gen COL2A1 (collagen type II alpha 1), situado en el brazo largo del cromosoma 12 (12q13.11). Este gen, codifica un componente de colágeno de tipo II, denominado la cadena pro-alfa1 (II). Este tipo de colágeno se encuentra principalmente en el vítreo y en el cartílago. El colágeno de tipo II es esencial para el desarrollo normal de los huesos y otros tejidos conectivos que forman el marco de apoyo del organismo. El colágeno de tipo II también se encuentra en el vítreo, el oído interno y el núcleo pulposo.

Se han descrito más de 40 mutaciones en el gen COL2A1 responsables de la displasia espondiloepifisiaria congénita. Algunas de las mutaciones conocidas cambian un único aminoácido en la cadena pro-alfa1 (II). En concreto, el aminoácido glicina se sustituye con un aminoácido diferente en una de varias posiciones en esta cadena de colágeno. Otras mutaciones dan lugar a la codificación de una cadena pro-alfa1 (II) anormalmente corta. Todos estos cambios interfieren con la formación de cadenas triples maduras de moléculas de colágeno de tipo II. Debido a ello, los huesos y otros tejidos conectivos no se desarrollan correctamente. Esta interferencia se traduce en displasia espondiloepifisaria congénita por afectar a los tejidos que son ricos en colágeno de tipo II.

Existe una amplia variabilidad fenotípica como consecuencia de las alteraciones genéticas en el gen COL2A1 que va desde enanismos letales en el nacimiento en casos de Acondrogénesis tipo 2, hasta mínimas alteraciones esqueléticas, como en el síndrome de Stickler I, pasando por la displasia de Kniest, moderadamente grave, que se encuentra en medio del espectro fenotípico. La displasia espondiloepifisaria también se encuentra en el centro del espectro fenotípico, pero en ella también se han dado casos de letalidad prenatal, por lo que podría considerarse la segunda colagenopatía tipo II en cuanto a gravedad, sólo superada por la Acondrogénesis tipo 2. El tipo de mutación y la localización concreta en la secuencia de COL2A1 son los que determinarán la gravedad de la colagenopatía, de ahí la importancia del diagnóstico molecular. En general, los fenotipos más graves se asocian a mutaciones que provocan el truncamiento de la proteína o generan un colágeno intensamente anormal, mientras que los fenotipos más leves suelen estar generados por mutaciones puntuales que dan lugar a una disminución de la producción de colágeno.

La displasia espondiloepifisaria se hereda con un patrón autosómico dominante, lo que significa que una copia del gen alterado en cada célula es suficiente para expresar la enfermedad.

Pruebas realizadas en IVAMI: en IVAMI realizamos la detección de mutaciones asociadas  con displasia espondiloepifisaria, y del resto de displasias esqueléticas, mediante la amplificación completa por PCR de los exones del gen COL2A1, y su posterior secuenciación.

Muestras recomendadas: sangre extraída con EDTA para separación de leucocitos sanguíneos, o tarjeta impregnada con muestra de sangre desecada (IVAMI puede enviar por correo la tarjeta para depositar la muestra de sangre) en caso de diagnóstico postnatal. Para diagnóstico prenatal, biopsia de vellosidades coriónicas o líquido amniótico.